Журнал «Инновации. Наука. Образование» — (Номер 45, Ноябрь 2021)

Аннотация:

В статье проанализированы данные современной научной литературы, посвященные взаимосвязи митохондриальной дисфункции и процессов старения на органном, тканевом и клеточном уровне. Выделены основные механизмы, посредством которых митохондрии могут оказывать влияние на процессы старения. Дана оценка средствам, которые влияют на поддержание митохондриального здоровья, как перспективным препаратам для использования в качестве antiage-терапии.

Эволюционная основа старения до сих пор не получила однозначного научного обоснования. Например, пока еще не прояснен вопрос существования генетической программы старения в то время, как этот процесс проявляется спустя заметное время после окончания оптимального репродуктивного периода, а значит и исключения организма из естественного отбора. Были предложено несколько возможных объяснений: гипотеза накопления мутаций Медавара, соматическая теория Кирквуда, антагонистическая плейотропия (Hughes and Reynolds, 2005), теломерная теория Оловникова и т.д.

Однако, уже более полувека не вызывает сомнения тот факт, что старение однозначно связано с нарушением функциональной полноценности митохондрий (Rockstein and Brandt, 1963). Более того, снижение качества и активности этих органелл коррелирует и с развитием широкого спектра возрастных заболеваний (Petersen et al., 2003). Некоторые исследователи даже высказывают мнение, что, возможно, никакие другие внутриклеточные структуры не связаны так тесно с энергичностью молодого организма и упадком сил в старости (The Mitochondrial Basis of Aging). Из данных мировой научной литературы можно сделать вывод, что митохондрии регулируют ряд ключевых аспектов старения. А это, в свою очередь, означает, что стратегии, направленные на улучшение качества и функции митохондрий, могут оказывать положительные эффекты, увеличивая продолжительность жизни, а также сохраняя физическое и психологическое здоровье.

Метаанализ имеющихся научных данных позволил нам выделить целый ряд механизмов, благодаря которым митохондриальная дисфункция может становиться причиной ускоренного старения. В этой статье мы дадим краткую характеристику каждому из них.

1. Старение и мутации митохондриальной ДНК.

Известно, что частота митохондриальных мутаций увеличивается с возрастом (Cortopassi and Arnheim, 1990). Есть разные точки зрения на эту взаимосвязь, в частности, некоторые авторы высказывают сомнения в том, что эти мутации накапливаются в количествах, достаточных для того, чтобы способствовать процессу старения (Khrapko and Vijg, 2009). Действительно, в каждой клетке содержится от сотен до тысяч копий митохондриальной ДНК и единичные мутации еще не означают развития тотальной митохондриальной дисфункции. Однако, если мутационная нагрузка под влиянием внешних токсинов или окислительного стресса превышает некое пороговое значение (по приблизительным оценка оно должно составлять около 50% всех митохондрий в пределах данной ткани), такие нарушения уже могут становиться значимым факторов преждевременного старения. (Rossignol et al., 2003). Подобные исследования на модельных организмах с мутированной формой митохондриальной ДНК-полимеразы POLGγ уже проводились (Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004)

2. Старение и митохондриальная модуляция внутриклеточного метаболизма.

Митохондрии способны регулировать клеточное старение посредством модуляции метаболического профиля клетки (Quijano et al., 2012). Основными митохондриальными и цитозольными акторами этих процессов являются транскрипционный протеин p53 («страж генома») и митохондриальный NAD-зависимый фермент (ME2), катализирующий превращение малата в пируват в цикле трикарбоновых кислот посредством окислительного декарбоксилирования. Показано, что подавление синтеза ME2 приводит к интенсификации процессов старения, а его усиленная экспрессия имеет, соответственно, обратный эффект (Jiang et al., 2013). Эти и другие исследования (функции сиртуинов, онкогенов, митохондриальной пируватдегидрогеназы (PDH) и т.д.) (Fan et al., 2014; Mathias et al., 2014, McCormick et al., 2015) продемонстрировали, что метаболические изменения, индуцированные митохондриями, могут служить механизмом запуска клеточного старения и, возможно, оказывать значимое влияние на регуляцию общей продолжительности жизни.

3. Старение и митохондриальные супероксиданты.

Тесная связь между метаболизмом митохондрий, генерацией активных форм кислорода (АФК) и интенсивным старением была обнаружена еще во второй половине ХХ века. Более того, было обнаружено, что продолжительность жизни культуры человеческих клеток может быть значительно увеличена путем культивирования их в среде с низким содержанием кислорода (Packer and Fuehr, 1977). Очевидно, что in vivo данный способ замедления старения неприменим. Однако, уже исследователи XXI века получили аналогичный эффект посредством добавления в клеточную культуру веществ-антиоксидантов (Parrinello et al., 2003). Все эти наблюдения дали толчок к дальнейшему развитию свободно-радикальной теории старения (Harman, 1956).

4. Старение и митохондриальная регуляция функции стволовых клеток.

Отдельного рассмотрения заслуживает аспект влияния оксидативного стресса на ухудшение активности взрослых стволовых клеток, которое считается один из значимых аспектов старения (Lopez-Otin et al., 2013). Одновременно с этим многие исследователи подчеркивают роль митохондриальных повреждений и в нарушениях функций стволовых клеток (Suda et al., 2011). Так, например, считается, что растущий при митохондриальной дисфункции уровень активных форм кислорода крайне опасен для состояния стволовых клеток (Ito et al., 2004; Liu et al., 2009; Tothova et al., 2007). Такие исследования также были уже проведены на модельных организмах. В условиях оксидативного стресса исследователи наблюдали развитие анемии, а также различных аномалий В-клеток иммунной системы (Chen et al., 2009). При этом отмечалось, что такие дефекты стволовых клеток могут быть, по крайней мере, частично компенсированы введением в клеточную культуру веществ-антиоксидантов (Ahlqvist et al., 2012). Следует также отметить, что уровень митохондриальных мутаций, наблюдаемый в этих моделях, также был достаточно высоким, что отражает влияние АФК на мтДНК (Hamalainen et al., 2015).

5. Старение и митохондриально-ядерные взаимодействия.

Теломерная теория старения также имеет свою взаимосвязь с митохондриальной дисфункцией. Например, было показано, что укорочение теломер приводит к нарушению работы митохондрий посредством пути, включающего как транскриптор p53, так и гамма-коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, 1-альфа (PGC-1α), который является главным регулятором митохондриального биогенеза (Sahin et al., 2011). Эта связь работает и в обратную сторону. Так, для клеток, в которых не происходит репарация ядерной ДНК при пигментной ксеродерме, это нарушение объясняют именно митохондриальной дисфункцией и, в частности, нарушением митофагии из-за снижения уровней NAD+ и активности сиртуинов (Fang et al., 2014). При этом фенотипически пигментная ксеродерма как раз и проявляется, как ускоренное старение. Из этого можно заключить, что как ядерные стрессы вызывают митохондриальный ответ, так и наоборот, и при этом оба данных пути, по-видимому, тесно связаны с долголетием.

6. Старение и митохондриальная динамика.

В последнее десятилетие все более важное значение в поддержании митохондриального здоровья и функциональной активности отводится динамике этих органелл. Согласно общепринятым на сегодня взглядам, они постоянно претерпевают циклы слияния и деления, которые рассматриваются, как основной механизм их обновления и восстановления. Одновременно с этим было продемонстрировано, что такие митохондриальные пертурбации замедляют старение, а также прогрессирование различных функциональных нарушений, связанных с возрастом (Cho et al., 2011; Dell'agnello et al., 2007; Dillin) et al., 2002; Houtkooper et al., 2013; Lee et al., 2003; Liu et al., 2005). Деления и слияния митохондрий компенсируют также и накопление митохондриальных мутаций. Что интересно, поврежденные участки мембран или белковых ферментных комплексов при этом могут удаляться избирательно. Чем именно обусловлен этот механизм отбора пока неясно, однако предполагается, что здесь играет важную роль асимметричное деление митохондрий (Vincow et al., 2013).

7. Старение и митофагия.

Если нарушения внутренних митохондриальных структур, мембран и белковых комплексов накапливаются до уровня, превышающего возможности восстановительных механизмов в виде слияния и деления, то запускаются процессы митофагии (Pickrell and Youle, 2015). У человека они регулируются митохондриальная киназой PINK1, цитозольной лигазой E3 Parkin, а также рядом белков-динаминов (Itakura et al., 2012; Lazarou et al., 2015). У людей подавление производства этих веществ, а также вызванное этим ухудшение процессов митофагии считается одним из этиологических факторов нейродегернеративных возрастных патологий. Ряд исследователей даже предполагает, что недостаточно интенсивно протекающая митофагия может напрямую приводить к потере дофаминергических нейронов (Durcan and Fon, 2015).

8. Старение и митохондриальные индукторы воспаления.

Один из признаков старения – хронические неинфекционные воспалительные поражения субклинического уровня. Развитие этих нарушений диагностируют по растущей концентрации воспалительных биомаркеров крови, таких как интерлейкин-6 и С-реактивный белок. Эти патологические изменения считаются сегодня фактором риска подверженности различным нозологиям, а также фактором, повышающим риск летальности у пожилых людей (Franceschi et al., 2000). Причем возрастной воспалительный иммунный ответ все чаще ассоциируют с возрастной же митохондриальной дисфункцией. Некоторые авторы прослеживают тут связь с бактериальным происхождением митохондрий. В отличие от ядерной ДНК, бактериальная и митохондриальная ДНК не метилирована. И активное высвобождение неметилированных ДНК распознается иммунной системой, как свидетельство повреждения митохондрий, заставляя ее разворачивать иммунный ответ. Такой механизм, опосредованный Toll-подобными рецепторами, в частности, TLR9, позволяет быстро активировать иммунную систему при вирусной или бактериальной угрозе, когда первыми страдают именно митохондрии клеток. Одновременно, вызванный митохондриями ответ через TLR9 играет важную роль в развитии асептических воспалительных состояний, например, при закрытых травмах (Zhang et al., 2010). Кроме того, мтДНК, которая высвобождается при повреждениях митохондрий, активирует инфламмасому NLRP3 (Nakahira et al., 2011; Shimada et al., 2012). А она, в свою очередь, запускает каспазный каскад реакций, необходимых для выработки таких медиаторов воспаления, как интерлейкин-1β и интерлейкин-18. Таким образом, есть основания предполагать, что медленное, хроническое высвобождение мтДНК под влиянием токсинов или окислительного стресса способствует активации «возрастного» воспаления, что проявляется признаками преждевременного старения (Youm et al., 2013).

9. Старение и нарушения работы митохондриальных ферментов.

У людей связь между нарушенной функцией митохондрий и старением лучше всего изучена на примере скелетных мышц. Было доказано, что старение сопровождается снижением активности митохондриальных ферментов (например, цитрат-синтазы), снижением дыхательной способности митохондрий (через фермент-зависимое потребление кислорода) и увеличением производства АФК на белково-ферментных комплексах дыхательной цепи. Большинство исследователей также отмечали, что старение и дисфункция митохондриальных ферментов на макроуровне проявляется саркопенией – ускоренной потерей массы скелетной мускулатуры и силы мышечных сокращений (Goodpaster et al., 2006). В настоящее время лучшим средством противодействия саркопении считаются физические упражнения, которые одновременно улучшают состояние сердечно-сосудистой системы и когнитивных функций человека (Chakravarty et al., 2008; Kosmadakis et al., 2010; Rowe et al., 2014; Stessman et al., 2009; Willis et al., 2012). Однако терапевтический эффект упражнений на выносливость включат также (через активацию PGC-1α) и стимуляцию митохондриального биогенеза в самых разных тканях, включая мозг, (Arany et al., 2005; Egan and Zierath , 2013; Rowe et al., 2014; Steiner et al., 2011; Wu et al., 2002).

Заключение

Проведенный анализ научной литературы показывает, что митохондрии тесно связаны с широким спектром процессов, которыми обусловлено ускоренное старение. Какие именно нарушения митохондриальных функций наиболее значимы – вопрос для дальнейших исследований. Однако можно выявить общую тенденцию, говорящую о том, что важнейшую роль здесь играют механизмы контроля качества и функциональной полноценности митохондрий. Именно от них, в конечном итоге зависит, как их жизнеспособность, так и целостность и правильность работы всех митохондриальных структур. При этом главным механизмом обновления и восстановления митохондрий являются их слияния, деления и митофагия, что выводит такую динамику на первый план в числе способов бороться с процессами старения (Liesa and Shirihai, 2013; Pernas and Scorrano, 2015).

Восстановить функциональную активность и улучшить контроль качества митохондрий по современным воззрениям могут помочь естественные стимуляторы митохондриальной динамики (Suliman and Piantadosi, 2016). В частности, одним из таких стимуляторов является уролитин А, который кишечная микрофлора вырабатывает из эллаговой кислоты. Соответственно, приток повышенных объемов этого метаболита извне может быть действенной antiage-стратегией. Сегодня эллаготаннины предлагается вводить в форме продуктов здорового питания. 

Журнал «Инновации. Наука. Образование» — (21.10.2021)

Аннотация:

Целью статьи стал анализ современных научных данных, посвященных изучению взаимосвязи между молекулярной дисфункцией и возникновение и пролиферацией злокачественных новообразований. В научной работе были проанализированы сведения о том, какие именно основные типы повреждения митохондрий могут рассматриваться в качестве фактора риска появления раковых опухолей. Проведена оценка перспективы использования продуктов, стимулирующих митохондриальную динамику и митофагию, в качестве средств для неспецифической профилактики онкогенеза.

Роль митохондрий в онкогенезе и последующем развитии злокачественных новообразований уже долгое время является предметом научных дискуссий. В ранних исследованиях метаболизма рака преимущественное внимание уделялось цитозольным биохимическим компонентам клетки, а фактор участия митохондрии в формировании и прогрессировании опухолей практически не рассматривался. Однако во второй половине ХХ века вклад митохондрий в развитие злокачественных новообразований был достоверно подтвержден. Митохондрии поставляют энергию, являются необходимыми строительными блоками для новых клеток и контролируют врожденный иммунитет. А в плане онкогенеза наиболее важными митохондриальными функциями являются поддержание окислительно-восстановительного гомеостаза, продуцирование онкогенных сигнальных молекул, а также апоптоз.

Митохондрия является симбиотическим партнером ядерно-цитозольного организма уже в течении минимум двух миллиардов лет (6, 7). Сегодня митохондриальный геном включает от одной до двух тысяч генов ядерной ДНК (яДНК), плюс тысячи копий митохондриальной ДНК (мтДНК), которые находятся внутри митохондрий. МтДНК кодирует 13 наиболее важных генов OXPHOS (окислительного фосфорилирования), в то время как яДНК содержит все оставшиеся гены OXPHOS, а также гены митохондриального метаболизма и биогенеза (2).

Вопреки расхожему мнению, функциональные митохондрии необходимы раковой клетке. Они представляют собой биоэнергетические и биосинтетические органеллы, которые захватывают субстратные молекулы из цитоплазмы и используют их для окисления жирных кислот, цикла Кребса, работы цепи переноса электронов и дыхания, а также для синтеза аминокислот, липидов, нуклеотидов, гема и НАДФН для обеспечения антиоксидантной защиты (Wallace, 2012). Кроме того, митохондрия – это сложная биосистема для производства и распределения энергии аэробным путем. Поэтому, хотя мутации митохондриальных генов часто встречаются в раковых клетках, они не инактивируют митохондриальный энергетический метаболизм, а, скорее, изменяют биоэнергетическое и биосинтетическое состояние митохондрий. Это обусловлено в первую очередь тем, что злокачественно перерожденные клетки утрачивают внутренние ограничители размножения, а следовательно, потребляют огромное количество как энергии, так и пластических соединений.

Изменение энергетического метаболизма в раковых клетках на фундаментальном уровне было впервые исследовано Отто Варбургом, который отметил, что раковые клетки производят чрезмерное количество лактата в присутствии кислорода. То есть, переходят в новое энергетическое состояния, названное Варбургом «аэробным гликолизом». (Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956 Feb 24;123(3191):309-14.). Это наблюдение заставило исследователя логично предположить, что такой дефект митохондриального метаболизма служит энергетической основой онкогенеза. Сегодня высокая скорость поглощения глюкозы некоторыми солидными опухолями используется в качестве диагностического маркера. Так, например, по интенсивному накоплению 18F-2-дезоксиглюкозы проводится диагностика колоректальных карцином при помощи позитронно-эмиссионной томографии (Lin M. Molecular imaging using positron emission tomography in colorectal cancer. Discov. Med. 2011;11:435–447.).

Однако, более поздние исследования, проведенные уже в XXI веке, показали, что генетические события, которые изменяют биоэнергетический метаболизм клетки при ее злокачественном перерождении, могут и не нарушать функциональную активность митохондрий. То есть, некоторые опухоли характеризуются высоким уровнем окислительного фосфорилирования, и даже некоторые из тех, в которых энергосинтез идет преимущественно по гликолитическому пути, все еще сохраняют функцию митохондриального дыхания (Zu and Guppy, 2004).

Эти противоречия привели к формулированию вопроса: что же все-таки первично? Митохондриальная дисфункция является значимым фактором риска появления раковых опухолей или же патологические состояния митохондрий развиваются уже в злокачественно перерожденной клетке?

За последнее десятилетие исследовательские возможности сделали качественный рывок, который позволил во многом разрешить эту дилемму. Ответ, как часто бывает при изучении сложных биологических систем, оказался где-то посередине. Значимость сохранения функционально активных митохондрий в раковых клетках была логична и понятна. Равно как не вызывало сомнений и понимание того, что в злокачественной клетке при взаимодействии ядерного и митохондриального генома в последнем неизбежно будут инициироваться мутации. А вот обоснование обратной связи, так напоминающей «варбурговскую теорию онкогенеза», стало открытием для современной онкологии.

Митохондрии контролируют многие жизненно важные клеточные параметры. Помимо выработки энергии, к ним относятся модуляция редокс-статуса, генерация активных форм кислорода (АФК), контроль уровня цитозольного кальция (Са2+), вклад в производство цитозольных предшественников биосинтеза, такие как ацетил-КоА и пиримидины, а также инициация апоптоза через выброс цитохрома С и активацию каспазного каскада. Изменения каждого из этих параметров под влиянием внешних факторов (например, митохондриальной интоксикации) могут нарушать биосинтез витальных соединений, искажать внутренние клеточный сигналы, блокировать факторы транскрипции или повреждать структуру ядерного хроматина. Все это способствует мутациям, переводящим клетку из спокойного, дифференцированного состояния в активно пролиферирующее, то есть, ее малигнизации.

Пути стимуляции туморогенеза митохондриальной дисфункцией

1. Ядерные мутации, вызывающие злокачественную трансформацию клетки, и их функциональные последствия, достаточно хорошо изучены и являются предметом целенаправленной разработки противораковых фармакопрепаратов. Статус и роль мутаций митохондриального генома в развитии онкопатологий менее ясны. Однако, уже достоверно установлено, что мутации мтДНК и/или уменьшение числа копий мтДНК, критически изменяют физиологию OXPHOS, что является одним из общих признаков, характерных для цитологии рака. Другими словами, изменения митохондриальной биоэнергетики и метаболизма играют важную роль в инициации злокачественного перерождения клетки.

2. С некоторыми онкологическими патологиями уже ассоциированы и определенные изменения митохондриальных ферментов. Причем было показано, что изменения в метаболизме митохондрий способны перепрограммировать ядерный геном, что также является одним из факторов малигнизации клетки:

3. Производство митохондриями активных форм кислорода (АФК) и окислительно-восстановительная функция НАДФН необходимы для сигнальной функции этих органелл и поддержания редокс-статуса всей клетки. Однако, когда в силу митохондриальной дисфункции продукция АФК достигает критических значений, это оказывает выраженный токсический эффект, в том числе и на яДНК. Подобные ее повреждения также могут становиться значимым фактором онкогенеза, а в дальнейшем и стимулировать пролиферацию раковых клеток.

4. Определенную роль в онкогенезе современные исследователи отводят также снижению потенциала митохондриальной мембраны и нарушениям митохондриального метаболизма кальция. Основное значение тут имеет то, что ухудшение поглощения митохондриями ионов Ca2+, подавляет активацию внутреннего пути митохондрий-зависимого апоптоза. А это, в свою очередь, блокирует своевременную гибель клетки, которая начала злокачественную трансформацию.

Все четыре этих фактора, несомненно, глубоко интегрированы между собой, а потому преимущественную роль в развитии тех или иных онкологических патологий для каждого из них выделить пока не удается. Однако, исследованиями последних лет (Gaude and Frezza, 2014) продемонстрировано, что комплексная митохондриальная дисфункция является значимым фактором риска развития таких злокачественных новообразований, как:

Синергия биоэнергетической функции митохондрий и инициации ими апоптоза в онкогенезе

До недавнего времени считалось, что роли митохондрий в производстве АТФ (биоэнергетика) и апоптозе («решение» о программируемой гибели клетки) независимы друг от друга. Однако новые данные указывают на то, что между этими двумя функциями существует тесная связь, опосредованная ремоделированием митохондриальной ультраструктуры, то есть, митохондриальной динамикой. В частности, важнейшее значение в собственной противоонкологической защите клеток сегодня отводится своевременному апоптозу. При этом подавление апоптотической активности является отличительным признаком раковых клеток. Более того, в конечном итоге все химиотерапевтические методы онколечения прямо или косвенно стимулируют именно индукцию апоптоза вне зависимости от первичного (цитостатического или цитолитического) фармакологического эффекта.

Основным внутриклеточным промотером апоптоза являются именно митохондрии. А биохимическим иницииатором этого процесса является выброс в цитозоль содержащегося в митохондриальных криптах цитохрома С (а также некоторых других соединений, например, эндонуклеаз), который активирует каспазный каскад реакций. При этом, цитохром С является необходимым компонентом электронно-транспортной цепи митохондрий – это является важным подтверждением связи между биоэнергетикой клетки и ее апоптозом. В нормальной клетке, заканчивающей свой жизненный цикл, выброс этих соединений осуществляется путем повышения проницаемости внешней мембраны митохондрий и раскрытия, так называемых, митохондриальных пор. Однако при биохимических изменениях мембранных белковых комплексов и ферментов (FH, SDH, IDH1, IDH2 и других), описанных выше, такая пластичность мембраны становится невозможной. А потому единственным путем для своевременного апоптоза становится митофагия.

Строго говоря, накопление повреждений митохондриальными структурами – само по себе является фактором, приводящим к митофагии. Однако в здоровой клетке данный процесс модерируется другими компонентами митохондриальной динамики – слиянием и делением. В малигнизированной же клетке уровень таких повреждений митохондрий достигает критических значений. Но, как мы уже сказали выше, подавление апоптоза – одна из важных характеристик раковой опухоли.

Учитывая эту взаимосвязь между энергетической функцией митохондрий, их способностями к пластическим изменениям и способностью инициировать апоптоз, можно логично предположить, что средства, стимулирующие митофагию, могут работать в качестве своеобразной профилактики онкологических заболеваний. Накопление мутантных форм мтДНК, а также изменений мембран и ферментов во всем митохондриальном пуле клетки, как мы показали в первой части статьи, может становиться пусковым фактором онкогенеза. Однако, эти же нарушения под влиянием притока стимуляторов митофагии извне могут приводить к клеточному апоптозу. Формируется своего рода внутренний защитный механизм, работающий даже быстрее иммунной системы, которая выявляет и уничтожает злокачественно перерожденные клетки только после того, как мутантные гены будут экспрессированы на ее поверхности.

Один из наиболее изученных на данный момент стимуляторов митохондриальной динамики и митофагии – это уролитин А. Разумеется, говорить о его терапевтическом значении при онкопатологиях пока не приходится. Тем не менее, как средство неспецифической профилактики злокачественных опухолей, это соединение однозначно представляет определенный интерес.

Proceedings of XI International Multidisciplinary Conference. Madrid — 2021

На долю вирусных заболеваний приходится все больше летальных случаев во всем мире. Особенную тревожность эта динамика приобрела с началом пандемии COVID-19. Вирусы управляют биохимическими механизмами клетки-хозяина, пытаясь модифицировать внутриклеточную среду, сделав ее максимально благоприятной для их репликации. Митохондриальная сеть предельно восприимчива к любым воздействиям окружающей среды, включая, конечно, и вирусные инфекции. Вирусы влияют на функции митохондрий, их метаболизм, а также на митохондриально-ассоциированные сигнальные системы активации иммунной защиты.

Митохондрии – это внутриклеточные органеллы, которые являются энергетическим центром клетки. Как высокоактивные структуры, они обладают достаточной уязвимостью и реагируют на воспаление, инфекциии другие воздействия окружающей среды через структурные изменения митохондриальных мембран и экспрессию специфических белков [1]. Вирусы – облигатные паразиты, репликация и пролиферация которых полностью зависит от внутренних механизмов клетки-хозяина [2]. Взаимосвязь между митохондриальным пулом клетки-хозяина и развитием вирусных инфекций сегодня является предметом активнейшего изучения. Но уже не вызывает сомнений тот факт, что митохондрии служат одним из ключевых факторов запуска реакций врожденного и адаптивного противовирусного иммунитета. Это подтверждается тем, что для вирусов митохондрии служат приоритетной целью. При прогрессировании инфекции они напрямую подвергаются воздействию вирусных белков и таким дисфункциям, как окислительный стресс, гипоксия, стресс эндоплазматического ретикулума, нарушение регуляции гомеостаза кальция и т.д. [3].

Впервые вероятная взаимосвязь между митохондриями и вирусом гриппа А, а также вирусами герпеса была показана в 1950-х годах [4]. Более поздние исследования продемонстрировали наличие похожих взаимодействий для вирусов гепатита B (HBV) [5], гепатита C (HCV) [6], респираторно-синцитиального вируса [7]. В последние два года крайне интенсивно идет изучение механизмов повреждения митохондрий и вирусом SARS-CoV-2. В перспективе исследования роли митохондриального пула в вирусном патогенезе улучшат понимание глобальных взаимодействий «вирус-хозяин», что поспособствует разработке новых противовирусных стратегий.

Среди уже обнаруженных механизмов вирус-индуцированной митохондриальной дисфункции можно выделить:

1. Нарушения митохондриальной динамики. Основной способ поддержания гомеостаза митохондрий – это их слияние, деление и митофагия. Эти процессы регулируются целым набором механохимических белков-динаминов и получили название митохондриальной динамики [8]. Функциональная активность митохондрий и их мембранный потенциал зависят от нее напрямую, а кроме того, эти процессы оказывают непосредственное влияние на иммунный ответ во время вирусных инфекций. Так, например, известно, что взаимодействия вируса с митохондриями блокируют ассоциированные с митохондриями антивирусные сигнальные механизмы (MAVS) [9]. При этом передача митохондриальных противовирусных сигналов происходит посредством тех самых механохимических протеинов (в частности, митофузинов), которые регулируют митохондриальную динамику [10].

2. Нарушения мембранного потенциала. Блокирование митофузинов также приводит и к потере потенциала митохондриальной мембраны. Этот параметр играет критически важную роль в процессах выявления, сегрегации и последующей митофагии необратимо поврежденных митохондрий [11]. Соответственно, уменьшение мембранного потенциала под влиянием вирусов приводит к накоплению дефектных митохондрий, а следовательно, к нарушению нормального противовирусного иммунного ответа. Еще один патогенетический фактор снижения мембранного потенциала основан на том, что такое нарушение предотвращает клеточный апоптоз. Данная стратегия выгодна для вируса, поскольку предоставляет ему достаточно времени для внутриклеточной репликации и самосборки новых вирионов [12].

3. Нарушения митохондриального метаболизма. Так, например, ряд вирусов посредством взаимодействия с комплексом I транспортной цепи электронов изменяет нормальную митохондриальную активность. В частности, стимулируется каскад реакций цикла трикарбоновых кислот, а через него и биосинтез липидов, необходимых для сборки вирусных оболочек [13].

4. Нарушения энергосинтеза. Вирусные инфекции ускоряют образование АТФ, поскольку стремительная репликация вирионов может быть обеспечена только внутренними энергетическими ресурсами клетки [14]. При этом, чем более интенсивно идет выработка АТФ, тем больше образуется активных форм кислорода (АФК), которые являются побочным продуктом переноса электронов в дыхательной цепи митохондрий. Нарастание концентрации АФК приводит к лавинообразному накоплению повреждений митохондриальных белковых комплексов и мембран, развитию острого окислительного стресса и гибели митохондрий [15].

Помимо прямого взаимодействия «вирус-митохондрия» важнейшую роль в борьбе с инфекцией играет и индукция митохондриями иммунных ответов, в первую очередь, врожденного иммунитета. Он имеет решающее значение как для первичного обнаружения инфекций, так и для дальнейшей борьбы с вирусными поражениями [16]. При этом сохранность функциональной активности митохондрий, их целостности и здоровья митохондриального пула в общем, напрямую влияют на иммунные реакции. Так, например, врожденный иммунитет распознает специфические патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) и молекулярные паттерны, ассоциированные с клеточными повреждениями (DAMP), как сигналы тревоги (алармины), стимулирующие развитие иммунного ответа [17]. Многие из таких аларминов – метаболические продукты митохондрий. Например, ими являются неметилированная мтДНК CpG [18], АФК [19], кардиолипин [20] и н-формилпептиды (n-fp) [21].

Кроме того, в ряде исследований была показана роль митохондрий в активации инфламмасом NLRP3 и NLRP6 - метаболитов, которые влияют на развитие иммунного ответа, в частности, воспалительного характера [22]. Наконец, промежуточные метаболические продукты цикла трикарбоновых кислот, такие как сукцинат, фумарат или цитрат, участвуют в активации клеточного иммунитета, причем, как врожденного, так и адаптивного. Они стимулируют работу таких элементов иммунной системы, как макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты, клетки иммунной памяти, нейтрофилы и др. [23]

Более подробно следует остановиться на митохондриальных противовирусных сигнальных системах (MAVS), о которых уже упоминалось чуть выше. Их важность в своевременном развитии иммунного ответа подчеркивается тем фактом, что в модельном эксперименте MAVS-дефицитные мыши вообще не смогли индуцировать продукцию интерферона типа I, а также специфический иммунный ответ против полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (poly I:C) [24].

Кроме того, многие митохондриальные белки и метаболиты, взаимодействующие с MAVS, входят в сложный интерактом, участвующий в противовирусном и воспалительном ответах, в гибели инфицированных клеток и их аутофагии [25]. Большинство из этих белков незаменимы и играют критическую роль в развитии таких противовирусных реакций врожденного иммунитета, как выработка интерферонов, цитокинов и хемокинов. Например, метилкротонил-КоА-карбоксилаза-1 усиливает передачу MAVS, что стимулирует секрецию противовирусного интерферона I типа (INF α/β) [26].

Нормальная работа MAVS имеет определяющее значение для:

Итак, вирусы вызывая изменения функциональной активности митохондрий, действуют преимущественно двумя путями: нарушают митохондриальную динамику и затрудняют работу ассоциированных с митохондриями противовирусных сигнальных механизмов. [28]. Однако, делают они по-разному. Приведем несколько характерных примеров.

1. SARS-CoV-2

Новый коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2), оказался опасным патогеном, имеющим высокую контагиозность и смертность. Патофизиология инфекции SARS-CoV-2 основана на чрезмерно интенсивных воспалительных реакциях, вызывающих массивные повреждения дыхательных путей. При этом большинство пациентов с COVID-19 демонстрируют значительно сниженную активность врожденного иммунитета [29]. Это может иметь объяснение с точки зрения митохондриальной дисфункции. Так, в недавних исследованиях М-белок SARS-CoV-2 был идентифицирован как фактор, который напрямую взаимодействует с MAVS, подавляя индукцию IFN-ответа типа I [30]. Кроме того, было показано, что другой белок SARS-CoV-2 под названием Orf9b связывается с адаптерным белком внешней мембраны митохондрий TOM70 и также подавляет противовирусный IFN-ответ типа I [31].

Также, имеется множество сообщений о том, что при инфекции SARS-CoV-2 снижается чувствительность клеток к кислороду, что опосредовано выраженной дисфункцией митохондрий [32]. Наконец, у пациентов с COVID-19 часто отмечается нарушение работы свертывающей системы крови в виде гиперкоагуляции. Некоторые исследователи связывают это с внутриклеточным окислительным стрессом, вызванным повышенной из-за влияния вируса продукцией АФК в митохондриях [33].

2. Вирус гриппа

Вирус гриппа – это респираторный патоген, который по оценкам ВОЗ, ежегодно вызывает 3-5 миллионов случаев тяжелого заболевания и до 650 тысяч летальных исходов [34]. Как было показано исследованиями, один из его белков (NS1) подавляет IFN-ответ типа 1 путем прямого прерывания передачи сигналов RIG-I. RIG-I является внутриклеточным рецептором опознавания вирус-ассоциированных паттернов, который участвует в активации белков MAVS, а следовательно, и в антивирусном ответе врожденного иммунитета [35]. Другой белок вируса гриппа (PB1-F2), нарушает потенциал митохондриальной мембраны, блокирует MAVS и подавляет иммунные реакции, а также активацию инфламмасом типа NLRP3 [36].

3. Вирусы гепатита

Ряд протеинов вирусов гепатита В и С локализуются непосредственно на мембранах митохондрий, нарушая их потенциал и индуцируя чрезвычайно интенсивную выработку АФК. Это закономерно приводит к серьезным повреждениям митохондрий с подавлением β-окисления жирных кислот и усилением липогенеза [37]. Кроме того, неструктурный белок NS5A вируса гепатита ингибирует активность ферментного комплекса I цепи переноса электронов, способствуя патологическому накоплению кальция митохондриями и изменению проницаемости их мембран. А сериновая протеаза вирусного гепатита NS3/4a расщепляет белки MAVS и способствует уклонению вируса от иммунитета [38].

4. Респираторно-синцитиальный вирус человека (RSV)

RSV – это одноцепочечный РНК вирус, который является основной причиной тяжелых инфекций нижних дыхательных путей в детском возрасте [39]. Недавние исследования показали, что инфекция RSV фактически захватывает митохондрии клетки-хозяина, маневрируя ими в целях улучшения собственной репликации и вызывая перераспределение митохондрий в направлении перинуклеарной области. Одновременно такие воздействия вируса снижают потенциал митохондриальной мембраны и значительно увеличивают концентрацию АФК в клетке [40].

На настоящий момент у научного сообщества уже не осталось сомнений в том, что существует тесная связь между здоровьем митохондриального пула и агрессивностью вирусного заболеваний у конкретного пациента. Эффективный путь для борьбы с вирус-индуцированной митохондриальной дисфункцией – активация митохондриальной динамики, как основного механизма обновления и восстановления целостности и качества этих органелл. Сегодня уже известен один из стимуляторов слияния, деления и митофагии – уролитин А, синтезируемый микрофлорой кишечника [41]. Наиболее целесообразным способом усилить выработку уролитина А представляется прием функциональных продуктов здорового питания, содержащих субстрат для его производства микробиотой. 

Список использованной научной литературы:

«Естественные науки и медицина: теория и практика». Сборник статей по материалам XXXVII-XXXVIII МК — (13.09.2021)

Аннотация:

Целью статьи было проведение метаанализа актуальных научных сведений о митохондриальной токсичности органических и неорганических поллютантов бытовой и промышленной природы. Особенно внимание было уделено повреждению митохондрий при хроническим и субклиническом сатурнизме, как самой часто форме отравления тяжелыми металлами. Сделан вывод о необходимости профилактики субклинического сатурнизма для жителей мегаполиса. Рассмотрена возможность применения с этой целью функциональных продуктов на основе гумусовых кислот.

Сохранность функциональной активности митохондрий имеет решающее значение для здоровья всего организма. Однако многие аспекты митохондриальной биологии все еще являются предметом активных научных изысканий. Например, большой интерес сегодня вызывают исследования того, как митохондрии реагируют на стрессоры, как на них влияют различные факторы окружающей среды и, в частности, наиболее распространенные токсические загрязнители воды, пищи и атмосферы.

То, что определенные химические вещества способны резко негативно воздействовать на здоровье митохондриального пула клетки, было признано еще в середине прошлого века. Например, такие эффекты были подтверждены для олигомицина [1], 2,4-динитрофенола [2], пентахлорфенола [3] или окиси углерода [4]. Работа в данном направлении не прекращалась и в последующие десятилетия. Однако наиболее активный рост эта область исследований начала испытывать в конце 1990-х годов. Сегодня важность токсического воздействия на митохондрии многих химических веществ уже была описана в ряде обзоров [5, 6]. Более того, отмечено, что именно поражения митохондрий загрязнителями окружающей среды являются одним из наиболее распространенных результатов исследований в сфере митотоксичности [7].

Имеется множество свидетельств того, что мутации в ядерных и митохондриальных генах, которые кодируют митохондриальные белки, а также митохондриальная дисфункция, вызванная поллютантами, играют важнейшую роль в патогенезе большого числа хронических заболеваний [8]. Также имеются сведения о нарушениях работы иммунитета, вызванных именно промышленными и бытовыми митотоксикантами. В частности, к ним относятся пестициды, гербициды, сигаретный дым, продукты термического распада органических масел, различные взвешенные в воздухе твердые частицы и др. [9] При этом распространенность хронических патологий и иммунодефицитных состояний неуклонно растет во всем мире. А значит, значение воздействий токсинов окружающей среды на митохондрии постепенно становится одним из ведущих факторов заболеваемости в человеческой популяции.

На настоящий момент уже довольно широко исследована митотоксичность многих фармакологических средств. Среди основных патологических механизмов их негативного воздействия на митохондрии выделяют [10]:

Одним из ярких примеров такой ятрогенной митотоксичности является адриамицин (доксорубицин) – химиотерапевтический препарат, клиническое применение которого ограничено тем фактом, что он также вызывает необратимую и кумулятивную кардиомиопатию. А патогенез этого негативного эффекта как раз и заключается в том, что доксорубицин подавляет продукцию АТФ в митохондриях путем нарушения процессов окислительного фосфорилирования. Противоопухолевое действие доксорубицина в значительной степени обусловлено интеркаляцией ДНК и ингибированием топоизомеразы II в клеточном ядре. Однако значительное количество этого препарата транспортируется и в митохондрии, где демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину – липиду, который обнаружен только во внутренней мембране митохондрий [11].

Другой широко известный пример – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), которые применяют для борьбы с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). НИОТ подавляют репликацию вируса и оказались весьма успешными как в сдерживании инфекции у взрослых пациентов, так и в предотвращении передачи ВИЧ от беременных матерей к детям. Но, к сожалению, как выяснилось, НИОТ также блокируют активность γ-полимеразы мтДНК, что вызывает ее множественные мутации и даже может привести к летальному исходу [12].

Промышленные и бытовые поллютанты, воздействию которых могут подвергаться люди, также неоднократно становились объектом внимания исследователей, изучавших их митотоксические эффекты. В частности, к ним относятся [13, 14, 15, 16]:

Данные соединения рассматриваются в основном, как митохондриальные генотоксиканты. Это особенно важно, поскольку мтДНК более уязвима, чем ядерная ДНК. Причиной такой уязвимости являются сразу несколько факторов: физическое расположение мтДНК в клетке, менее плотная упаковка по сравнению с яДНК и отсутствие в мтДНК гистонов [17].

Как видно по вышеприведенным данным, большинство исследований митотоксичности было посвящено фармакологическим препаратам и органическим загрязнителям окружающей среды. А вот неорганические поллютанты и, в частности, самые распространенные из них – тяжелые металлы, охвачены научным поиском намного слабее. Тем не менее, уже было убедительно продемонстрировано, что многие катионные металлы, такие как свинец, кадмий и ртуть, накапливаются преимущественно именно в митохондриях, проникая в них посредством кальциевых каналов [18].

Основой патогенеза митотоксичности тяжелых металлов является их аффинность к сере. При этом сера является компонентом некоторых витаминов (биотин, тиамин) и аминокислот (цистеин, метионин), а следовательно и всех белковых соединений (ферментов, гормонов, нейтротрансмиттеров, иммуноглобулинов и т.д.), в состав которых данные аминокислоты входят. Кроме того, сера участвует в построении третичной и четвертичной структуры протеинов посредством формирования дисульфидных мостиков. Повреждение этих белков тяжелыми металлами и является основой их разрушительного действия. Для митохондрий такими белками являются, в первую очередь, NADH-дегидрогеназа (комплекс I), цитохром-c-редуктаза/цитохром-b (комплекс III), цитохром-c-оксидаза (комплекс IV) и АТФ-синтаза [19].

Наибольшую опасность в плане митотоксичности представляют хронические отравления свинцом. Согласно статистике ВОЗ интоксикации свинцом и свинец-содержащими соединениями – самый частый тип отравлений тяжелыми металлами в мире [20]. При этом, концентрации свинца, которая была бы безопасна для здоровья человека, не существует вовсе [21]. А выбросы свинец-содержащих веществ только в воды мирового океана, не учитывая атмосферные и почвенные загрязнения, составляют от 450 до 650 тысяч тонн ежегодно [22].

Основным источником свинцового загрязнения окружающей среды ранее являлись автомобильные выхлопы, содержащие тетраэтилсвинец в качестве антидетонационной присадки для топлива. В Российской Федерации использование таких присадок было запрещено с 15 ноября 2002 года [23]. Но необходимо учитывать, что осажденный на почве или попавший в водные резервуары тетраэтилсвинец способен сохраняться там на протяжении десятков лет. Это означает, что у лиц, проживающих в местах с повышенной концентрацией транспортных средств (в крупных городах, около трасс с высоким уровнем трафика и т.д.), риск хронической свинцовой интоксикации все еще полностью актуален [24].

На настоящий момент главный источник свинцовых загрязнений – плохо утилизированные бытовые батарейки и свинец-кислотные аккумуляторы. На их производство сегодня приходится более 70% глобального мирового потребления свинца. Оболочки подобных изделий достаточно быстро разрушаются в естественной среде, позволяя свинцу свободно попадать в почву, воду и воздух. Такой источник токсинов может действовать на протяжении многих лет, загрязняя значительное пространство вокруг себя [25].

Как отмечают специалисты-токсикологи, наиболее значимую угрозу представляет именно хроническое отравление свинцом. Субклинический сатурнизм, связанный, в первую очередь, с ухудшением функциональной активности митохондрий, может проявляться крайне неспецифическим симптомокомплексом, включающим [26]:

Дальнейшее усугубление митохондриальной дисфункции может становиться причиной самых разнообразных нозологий. На сегодняшний день уже доказана роль токсического, и, прежде всего, свинцового повреждения митохондрий в развитии множества нарушений, начиная от ожирения и преждевременного старения и заканчивая болезнью Альцгеймера и онкологическими патологиями [27].

По оценке Института измерения показателей и оценки здоровья (IHME), ежегодно более 1 млн. летальных случаев в мире так или иначе связаны с интоксикациями свинцом. Также им обусловлено более 60% от всех форм задержки умственного развития в детском возрасте, до 10% артериальных гипертоний, около 5% случаев ишемической болезни сердца и 6% инсультов [28]. Всемирная организация здравоохранения назвала свинец одним из 10 химических веществ, которые вызывают наибольшее количество проблем со здоровьем [29].

Если митохондриальный пул клетки уже имеет токсические повреждения, вызванные свинцом или другими тяжелыми металлами, то основным путем его восстановления будет слияние и деление митохондрий. На настоящий момент мы имеем возможность стимулировать такую митохондриальную динамику при помощи уролитина А [30]. Функциональные продукты здорового питания с предшественниками этого соединения уже присутствуют на отечественном рынке. 

Но намного более эффективными представляются профилактические меры, которые позволят максимально интенсивно выводить тяжелые металлы из организма, что предотвратит их проникновение во внутриклеточную среду и токсическое воздействие на митохондрии. С целью элиминации свинца при остром сатурнизме сегодня используют специфичные антидоты, например, сукцимер, димеркапрол, CaNa2ЭДТА и др. [31] Они формируют хелатные комплексы с атомами свинца, нейтрализуя тем самым их биохимическую агрессивность.

Однако у этой хелатной терапии есть хорошо выраженные побочные эффекты. При лечении острых интоксикаций ими, конечно, можно пренебречь. Но вот в случае наиболее опасного с точки зрения митотоксичности хронического свинцового отравления их применение будет нецелесообразным [32]. Поэтому сегодня весьма остро стоит вопрос поиска профилактических средств, которые, не обладая собственной токсичностью, позволят осуществлять длительную профилактику субклинического сатурнизма. Периодические курсы такой профилактики рекомендованы практически всем жителям современных мегаполисов.

Одними из наиболее подходящих для профилактического приема средств являются гумусовые кислоты. Это ряд гетерополимерных оксикислот, примечательных своей супрамолекулярной третичной и четвертичной структурой. Благодаря сложному органическому составу, в который входит достаточное количество сульфогрупп, гуматы обладают повышенной аффинностью к тяжелым металлам. Но за счет того, что гумусовые кислоты не интегрированы в митохондриальные мембраны, как протеиновые комплексы дыхательной цепи, хелатирование свинца, кадмия, ртути и т.д. ими происходит заметно быстрее [33].

Более того, в модельных экспериментах гуматы, вводимые пероральным путем, снижали концентрацию свинца в костных депо при уже диагностированном субклиническом сатурнизме. Такой же эффект был отмечен и для других органов и тканей – содержание в них свинца достоверно уменьшалось всего через месяц после начала профилактики функциональными продуктами с гумусовыми кислотами [34].

Дополнительное преимущество гуматов – их антиоксидантное действие. Тяжелые металлы, нарушая работу митохондриальных комплексов I, III и IV, резко увеличивают утечку электронов на них, а значит, и образование активных форм кислорода (АФК). Эти супероксиданты являются одним из самых значимых повреждающих факторов, которые ухудшают энергосинтез в митохондриях. То есть, тяжелые металлы помимо собственного токсического действия еще и становятся причиной выраженного оксидативного стресса. Прием гуматов достоверно уменьшал концентрацию АФК уже на второй неделе эксперимента [35].

Наконец, многие исследователи отмечают высокую сорбционную емкость гумусовых кислот. В частности, всего 1 их грамм способен хелатировать до 150 мг свинца [36].

Список использованной научной литературы:

Сборник статей по материалам LI международной научно-практической конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования» — (24.08.2021)

Митохондрии – крайне динамичные органеллы. При этом уже очевидно, что постоянно проходящие в них циклы слияния и деления адаптируют морфологию митохондриального пула к энергетическим потребностям клетки.

Митохондриальная морфология сильно различается в разных типах клеток. Основной фактор, который на нее влияет – это то, насколько высокая активность данной клетки в конкретный момент времени. Кроме того, необходимость в динамической перестройке митохондриального пула может быть обусловлена клеточным стрессом. Наиболее частые причины, которые провоцируют его развитие – это гипоксия, ацидозы, острые и хронические интоксикации, алиментарные дефициты важных метаболитов и др. [9].

В зависимости от типа клетки, а также физиологических или патологических условий, митохондрии в ней либо образуют большие взаимосвязанные сети, либо присутствуют в форме многочисленных морфологически различных малых органелл [4-6]. Эта митохондриальная динамика реализуется за счет двух антагонистических процессов: слияния и деления, соответственно.

Такие быстрые морфологические адаптации напрямую связаны с функциональной активностью митохондрий. И среди таких активностей на первом месте находится, конечно, максимально эффективная работа по производству энергии [7]. Важнейшим фактором обеспечения высокопроизводительного энергосинтеза являются слияние, деление и митофагия митохондрий. Посредством таких динамических процессов контролируется их морфология, обновляются внутренние и внешние мембраны, а также содержимое матрикса, снижается мутантная нагрузка на митохондриальную ДНК [8].

Митохондриальная динамика возможна за счет работы механохимических белковых ферментов-динаминов [17]. Эти протеины формируют большие сборки, которые и моедрируют процессы деления, слияния и митофагии. Деление и митофагия происходят под действием, соответственно, белков Drp1 (Dynamin-related protein 1) и Dnm2 (Dynamin-2) [18]. За слияние внешних мембран отвечают митофузины 1 и 2 (Mfn1 и Mfn2), а за слияние внутренних – ГТФаза OPA1 [19].

Биоэнергетическая роль распределения митохондрий в клетке

Прослеживается довольно четкая взаимосвязь между распределением митохондрий в клетке и требований по клеточному энергоснабжению. Так, отличным примером здесь могут служить сперматозоиды млекопитающих. Основное количество митохондрий в них концентрируется преимущественно на проксимальной части жгутика в области, называемой «midpiece», где они образуют своеобразные спиральные структуры, которые обернуты вокруг центральной аксонемы. [28, 29]. Благодаря этому они обеспечивают оптимальное энергоснабжение АТФ жгутиковых моторных белков, от активности которых напрямую зависит и двигательная активность сперматозоида. Отсюда можно сделать вывод, что правильное распределение митохондрий и здоровье митохондриального пула в целом является одним из важнейших условий мужской фертильности.

Более того, ранее было показано, что хорошая митохондриальная динамика даже коррелирует с сексуальным поведением приматов. Чем она была интенсивнее и чем  большее количество митохондрий обнаруживалось в сперматозоидах, тем выше была половая активность самцов. Несколько забегая вперед можно предположить, что здесь важную роль играет увеличение концентрации уролитина А, который как продемонстрировали исследования последних лет, является одним из стимуляторов митохондриальной динамики. Подтверждением этой версии служит то, что данный факт, сегодня нашедший свое доказательство в эксперименте, уже известен в культуре многих народов. Ими давно было отмечено, что такие продукты, как гранат, клубника, грецкие орехи или мускатный виноград являются афродизиаками, то есть увеличивают сексуальную активность. Во всех этих продуктах велика концентрация эллаготаннинов, которые в желудке распадаются до эллаговой кислоты. А она в свою очередь служит основным субстратом для производства уролитина А кишечной микрофлорой.

На настоящий момент не осталось сомнений в прямой функциональной связи между изменениями энергетического метаболизма и адаптацией митохондриальной морфологии в клетках млекопитающих. Крупные митохондрии и образованные ими слитые между собой митохондриальные сети часто присутствуют в метаболически активных клетках. К ним относятся ооциты, нервная и мышечная ткань, секретирующие участки эндокринных органов и т.д. А небольшие, фрагментированные в результате делений митохондрии более распространены в покоящихся и энергетически малоактивных клетках – адипоцитах, остеоцитах, фиброзных клетках соединительной ткани и др.

Биоэнергетическая роль слияния митохондрий

Слияние дает сразу два важных биологических эффекта. Во-первых, таким образом перемешивается и обновляется содержимое митохондрий. Во-вторых, это основной путь создания расширенных митохондриальных сетей. И то, и другое крайне важно при высоких потребностях клетки в энергии, а также при различных митохондриальных дисфункциях и потере из дыхательной емкости, например, в условиях клеточного стресса [13,15,59,60].

В эксперименте фибробласты, лишенные динаминов слияния Mfnl или Mfn2, но при этом сохраняющие неповрежденные митохондрии, постепенно теряли мембранный потенциал, что ухудшало их дыхательную функцию [60]. А вот мутантные по мтДНК клетки, которые содержали сильно фрагментированные, но все еще имевшие возможность к слиянию митохондрии сохраняли необходимый уровень энергообмена и даже наращивали его со временем. На основании этих данных и был сделан вывод о том, что именно митохондриальная динамика, а не количество митохондрий или их распределение является основным фактором поддержания дыхательной активности в клетках.

Кроме того, смешивание и обновление мтДНК, содержимого матриц и мембранных ферментных комплексов сегодня рассматривается, как ключевой аспект сопротивляемости клеточному старению. Митохондриальная теория старения постулирует, что активные формы кислорода (АФК) генерируются в митохондриях, как неизбежные побочные продукты дыхания. И при этом сами АФК индуцируют мутации в мтДНК, а также повреждения мембран и протеинов электронно-транспортной цепи. Соответственно, прогрессивное возрастное накопление таких митохондриальных дефектов приводит к постепенному ухудшению энергообмена, потере биоэнергетического потенциала и, в конечном счете, развитию ряда патологий и гибели всего организма [65, 66]. При этом важно, что повреждения мтДНК супероксидантами носят стохастический характер. А значит, в один момент времени в клетке будут сосуществовать мтДНК с различными мутантными генами. Такое состояние называют митохондриальной гетероплазмией и одним из ее самых ярких проявлений как раз и становится клеточная респираторная недостаточность. Однако, как показали эксперименты, когда эти митохондрии имеют возможность слияния, то происходит автоматическая комплементация поврежденных участков интактными аллелями. И это удивительным образом восстанавливает дыхательную активность клеток всего за несколько дней [67].

Эти данные свидетельствуют о том, что митохондриальное слияние – это один из важнейших механизмов замедления клеточного старения.

Многие исследователи отмечают также и значительную энергетическую роль расширенных митохондриальных сетей, которые также образуются в результате слияния. Было даже предложено рассматривать их, как электрически соединенные системы, выполняющие функцию своеобразных внутриклеточных силовых проводящих кабелей [[49, 50, 70]. Согласно этой гипотезе, протеиновые комплексы дыхательной цепи генерируют мембранный потенциал в богатых кислородом областях клетки, а затем этот мембранный потенциал передается вдоль митохондриальных нитей в отдаленные, бедные кислородом районы клетки, где он может быть использован для генерации энергии при помощи АТФ-синтазы. Логичным выводом отсюда становится тот факт, что эффективная передача мембранного потенциала по митохондриальным сетям особенно важно в больших клетках, которые имеют высокую потребность в энергии. Примером таких клеток могут служить миоциты, а также эффекторные и аффекторные нейроны [70].

Биоэнергетическая роль митохондриального деления

Деление митохондрий, как и их слияние, несете на себе несколько функций. Прежде всего, это разбиение и наследование органелл в процессе деления самих клеток. Во-вторых, это выброс цитохрома C и других белков межмембранного пространства, необходимых для своевременного апоптоза. В-третьих – это генерация небольших фрагментированных митохондрий, способных быстро перемещаться вдоль цитоскелета [20, 22, 24]. Наконец, было отмечено, что деление митохондрий с последующей митофагией необходимо для устранения необратимо поврежденных органелл из общего митохондриального пула клетки. Эта активность представляет собой мощный механизм контроля качества митохондрий, а значит, напрямую влияет на поддержание энергоснабжения клеток, тканей и всего организма в целом [77].

Эксперименты с флуоресцентно помеченными митохондриями в клеточных культурах показали, что в процессе делания часто образуются две отличающиеся дочерние митохондрии. Одна из них имеет высокий мембранный потенциал, а вторая – крайне низкий. Более того, было отмечено, что митохондрия с низким мембранным потенциалом имеет малую концентрацию митофузинов и ОРА1, а потому намного реже входит в слияние с другими митохондриями. В большинстве случаев она попросту разрушается в процессе митофагии [78]. Это означает существование неких внутримитохондриальных процессов, позволяющих отбраковывать их некачественные компоненты буквально на молекулярном уровне и посредством деления создавать своеобразный «контейнер с мусором», подлежащий уничтожению. Конкретные принципы работы этого удивительного молекулярного механизма контроля еще предстоит изучить. Но уже сейчас очевидно, что в долгосрочной перспективе этот механизм способствует поддержанию здоровья митохондриальной популяции и сохранения ее биоэнергетической мощности [78].

Выводы

Митохондриальная динамика регулируется как внутриклеточными механизмами, так и внешними воздействиями. Например, ее можно стимулировать при помощи притока уролитина А, о чем мы уже упоминали выше. Продукты для поддержания митохондриальной динамики на должном уровне только начали появляться на рынке. 

Таким образом, в качестве внешнего эффектора уролитин А способен стимулировать слияние и деление митохондрий – антагонистические процессы, каждый из которых полезен для тех или иных адаптаций митохондриальной морфологии и разных условий биоэнергетических требований клетки:

Сборник научных статей VIII МНК «Инновационные технологии, экономика и менеджмент в промышленности» — (19.08.2021)

Аннотация:

В статье сделан литературный обзор современных научных взглядов на происхождение и строение митохондрий. Описаны их основные биологические функции как внутри клетки, так и за ее пределами, на тканевом и органном уровнях. Изложены главные особенности митохондриальной динамики, а также механизмов, которые ее обеспечивают. Проведен анализ перспектив применения функциональных продуктов здорового питания, содержащих эллаготаннины, как средства для стимуляции обновления и самовосстановления митохондриального клеточного пула.

Общепризнанная на данный момент теория происхождения митохондрий рассматривает их, как эндосимбионтов эукариотических клеток [1]. Во многом именно благодаря своему протеобактериальному прошлому митохондрии обладают столь сложным строением. Как известно, внутренняя и внешняя их мембраны представляют собой полноценные липидные бислои, обильно инфильтрованные массивными белковыми комплексами. Специализации внутренней и внешней мембран митохондрий отличаются. Одновременно с матриксом и межмембранным пространством они выполняют разные задачи как в дыхательном цикле, так и в остальных митохондриальных функциях [2]. Важнейшим отличием митохондрий от других внутриклеточных органелл является то, что матрикс митохондрий содержит генетический материал – кольцевую митохондриальную ДНК (мтДНК). У человека она наследуется только по материнской линии и кодирует 13 из тех протеинов, которые необходимы для работы электронно-транспортной цепи [3].

Необходимость митохондрий для жизнедеятельности эукариотических клеток не вызывает сомнений уже более века. Но довольно долго чуть ли не единственной функцией этих органелл считалась выработка энергии в виде АТФ через окислительное фосфорилирование и протонный перенос электронов [4]. Однако с развитием молекулярной биохимии стало очевидно, что роль митохондрий в клеточной жизни намного шире. Например, они крайне важны для регуляции программируемой гибели клеток, то есть апоптоза [5]. Огромное значение митохондрии имеют в метаболизме липидов, в частности, в трансформации жирных кислот в ацетил-коэнзим А [6]. Митохондрии необходимы также для  внутриклеточного метаболизма кальция, особенно в нейронах, где он требуется для синаптической передачи импульсов [7].

Кроме того, в комплексе митохондрии оказывают заметное влияние не только на клетку, в которой находятся, но и на отдаленные органы и ткани. Так, например, они производят целый ряд сигнальных молекул [8]. Такими сигнальными метаболитами являются, прежде всего, активные формы кислорода (АФК), или супероксиданты. При этом митохондрии – один из главных генераторов этих молекул в организме [9]. Основным внутриклеточным источником АФК служат дыхательные комплексы III и IV электронно-транспортной цепи митохондриальных мембран. Супероксиданты образуются там, как побочный продукт утечек при протонном переносе электронов [10]. Также нужно отметить, что АФК – это не только сигнальные молекулы, но и агрессивные химические соединения. Они способны повреждать мембраны и ферментные комплексы митохондрий, ухудшая выработку энергии в них [11].

Еще из внешних функций митохондрий многие исследователи указывают на несомненное их участие в процессах клеточного и тканевого старения [12]. Нужно также отметить значение здоровья митохондриального пула для правильного деления и дифференцировки окружающих клеток. Это напрямую указывает на роль данных органелл в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований [13]. Нельзя забывать и о том, что оксидативный стресс – важный фактор развития многих системных патологий, например, нейродегенеративных заболеваний [14]. Наконец, есть научные работы, показывающие, что нарушения работы митохондрий могут быть факторами риска таких нозологий, как кардиомиопатии, метаболический синдром, ожирение и др. [15].

Исследования последних лет изменили представления о митохондриях, как о статичных структурах. Было показано, что они способны целенаправленно перемещаться в цитоплазме, сливаться, делиться и самоуничтожаться в случае необратимых повреждений. Такое активное поведение этих органелл получило название «митохондриальной динамики». И именно она, как считается сегодня, и является основным внутриклеточным механизмом обновления и оздоровления митохондриального пула [16]. На молекулярном уровне эти процессы обеспечиваются набором протеиновых ферментов-динаминов, обладающих механохимическим действием [17]. Так, ведущую роль в делении митохондрий играет белок Drp1 (Dynamin-related protein 1), в митофагии – белок Dnm2 (Dynamin-2) [18], в слиянии внешних мембран – белки-митофузины Mfn1 и Mfn2, а в слиянии внутренних – ГТФаза OPA1 [19].

Открытием последних лет стали также и биохимические стимуляторы митохондриальной динамики. В частности, подобными свойствами обладает уролитин А. Он является модулятором слияния и деления митохондрий, а кроме того, ускоряет митофагию тех органелл, которые уже неспособны восстановить целостность своих мембран и генетического материала. Этими свойствами исследователи объясняли то, что уролитин А в эксперименте достоверно увеличивал срок жизни клеток. Также в эксперименте была подтверждена его способность улучшать мышечную активность модельных организмов [20]. Инициирующую роль уролитина А в стимуляции митохондриальной динамики подтверждает и еще ряд авторов. Они сообщают, что именно его дефицит может являться одной из причин преждевременного клеточного старения. Также они наблюдали улучшение переносимости физических и когнитивных нагрузок под влиянием притока этого вещества. Исследователи связывают данный эффект с усилением энергоснабжения клеток за счет активированных уролитином А процессов обновления митохондрий [21].

Согласно современным представлениям, митохондриальная динамика необходима для поддержания формы, распределения и размеров митохондрий. Но многие авторы отмечают, что такая активность намного более важна, как механизм внутреннего контроля качества митохондрий. А значит, и качества всех выполняемых ими функций, включая, разумеется, и выработку энергии [22]. Слияние и деление позволяют восстанавливать целостность внутренних и внешних мембран, поддерживать правильный состав матрикса, устранять дефектные участки мтДНК. А митофагия – средство для своевременного уничтожения необратимо поврежденных митохондрий. Особенно важное значение активная митохондриальная динамика приобретает в условиях клеточного стресса. Он может быть вызван тканевой гипоксией, ацидозами, системными острыми и хроническими интоксикациями, алиментарными дефицитами, гиповитаминозами и т.д. [23].

В свою очередь и изменения митохондриальной динамики способны становиться провоцирующим фактором различных нозологий. Именно ее нарушениями многие исследователи объясняют возникновение уже упоминавшихся выше нейродегенеративных заболеваний [24] и синдрома преждевременного старения [25]. Кроме того, ухудшение противоонкологической защиты организма также связывают как раз с неправильной митохондриальной динамикой и ее следствием – снижением энергоснабжения клеток [26]. Вдобавок некоторые авторы рассматривают недостаточную активность митохондрий, как причину многих метаболических нарушений, например, молочнокислого ацидоза, хронической недостаточности магния и гиперхолестеринемии [27].

Поддерживать здоровье митохондрий можно несколькими путями. Анализируя научную литературу, нам удалось выявить четыре наиболее перспективных механизма. Причем, самым разумным подходом представляется использование профилактических средств, имеющих форму функциональных продуктов здорового питания. Примеры таких комплексных продуктов уже имеются на отечественном рынке. Например, целую их линейку выпускает компания VILAVI.

1. Первый путь – это стимуляция митохондриальной динамики.

Как мы упоминали выше, для митохондрий индуктором слияния, деления и митофагии служит уролитин А. Однако это соединение практически не встречается в природе. Зато его способна вырабатывать микробиота человеческого кишечника. Субстратом для этого служат эллаготаннины, которые сначала метаболизируются до эллаговой кислоты, а уже потом ее превращает в уролитин А сапрофитная микрофлора [28]. При этом, одним из самых богатых естественных источников эллаготаннинов является экстракт гранатового сока [29]. 

2. Второй путь – защита митохондрий от оксидативного стресса.

Активные формы кислорода, которые образуются в ходе протонного переноса электронов, повреждают и липидный бислой митохондриальных мембран, и матриксные мтДНК, и белковые комплексы, необходимые для синтеза АТФ. Это закономерно приводит к ухудшению выработки энергии в целом [30]. Причем, чем интенсивнее работает митохондриальный пул клетки, тем больше синтезируется свободных радикалов. Следовательно, увеличивается и общий объем повреждений. Разорвать этот порочный круг позволяет приток извне соединений, обладающих способностью связывать АФК и нейтрализовать их химическую агрессивность. Подобными антиоксидантными свойствами обладают, например, полипренолы.

3. Третий путь – снабжение митохондрий качественным субстратом для выработки энергии.

В качестве такого субстрата многие авторы рекомендуют применять кетоновые тела, в частности натриевые, магниевые и кальциевые соли β-гидроксибутирата. Они могут быть использованы для выработки энергии всеми тканями человеческого организма, включая и ЦНС. Благодаря малым размерам кетоны легко проходят сквозь гематоэнцефалический барьер, на что не способны, к примеру, крупные липидные молекулы. При этом в результате расщепления кетоновых тел образуется примерно в 3,5 раза больше молекул АТФ, чем при стандартном гликолизе и дальнейшей переработке пирувата в цикле Кребса. Дополнительно для кетонов было подтверждено нейропротекторное действие [33]. Соли β-гидроксибутирата – основное действующее вещество продукта VILAVI под названием Т8 Era Eхо.

4. Четвертый путь – улучшение функций кишечной микрофлоры.

Активность сапрофитных микроорганизмов необходима, прежде всего, для выработки уролитина А. Помимо этого, многие авторы свидетельствуют о том, что между здоровьем микробиоты кишечника и здоровьем митохондриального клеточного пула обнаруживается прямая зависимость. Такое взаимное влияние исследователи объясняют бактериальным происхождением митохондрий [34]. Наиболее современные и перспективные средства для поддержания функций микрофлоры, а также для профилактики дисбиотических нарушений – это метабиотики. 

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что оптимальным подходом будет использование сразу всех механизмов улучшения здоровья митохондриального пула клеток. Комплексное применение профилактических средств разнонаправленного действия даст синергический эффект и позволит добиться наиболее впечатляющих результатов.

Список использованной научной литературы:

XLIX Международная научно-практическая конференция «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования» — (25.06.2021)

Митохондрии выполняют огромное число разнообразных, но при этом довольно тесно переплетающихся функций, производя АТФ и многие биосинтетические промежуточные продукты. Митохондрии образуют динамическую взаимосвязанную сеть, которая плотно интегрирована с внешними ядерными и цитоплазменными органеллами, а также с интраклеточным метаболизмом.

Кроме того, функции митохондрий выходят и за пределы клетки, влияя подчас на физиологию всего организма, регулируя связи между определенными клетками и тканями. Поэтому неудивительно, что дисфункция митохондрий сегодня рассматривается, как один из ключевых факторов множества заболеваний, включая нейродегенеративные и метаболические нарушения.

Строение и происхождение

Митохондрии имеют долгую эволюционную историю, предшествующую тому, как они стали органеллами ядерных клеток. По сути они представляют собой эндосимбионты, которые происходят из альфа-протеобактерий, поглощенных эукариотическим предшественником (Lane and Martin, 2010). Как и их бактериальный предок, митохондрии состоят из двух отдельных и функционально различных внешней и внутренней мембран, которые инкапсулируют межмембранное пространство и заключают в себе матрикс – внутреннюю среду митохондрии.

В матриксе, помимо большого разнообразия биоактивных соединений, имеется также кольцевой геном, митохондриальная ДНК (мтДНК), организованная в дискретные нуклеоиды. Интересно, что ближайшими родственниками многих ферментов, модифицирующих мтДНК, таких как полимераза мтДНК, являются белки бактериофагов (Lecrenier et al., 1997, Tiranti et al., 1997), что позволяет предположить, что развитию мтДНК способствовало инфекционное поражение митохондриального предка. У животных мтДНК наследуется почти исключительно по материнской линии, а отцовская мтДНК у многих видов активно разрушается сразу после оплодотворения (Al Rawi et al., 2011 , Сато и Сато, 2011 г. ).

Достижения в области протеомного, геномного и биоинформатического подходов позволили составить перечень митохондриальных белков у различных эукариот (Gaston et al., 2009). , Mootha et al., 2003 г. , Pagliarini et al., 2008 г. , Sickmann et al., 2003 г. ). Этот перечень показывает, что митохондрии млекопитающих содержат более 1500 белков, конкретный список которых варьируются в зависимости от ткани. Но, поскольку мтДНК кодирует только 13 из этих белков, можно сделать вывод о том, что большинство митохондриальных белков кодируется в ядерном хромосомном материале и собирается в клеточной цитоплазме. Кодируемые ядром митохондриальные белки активно импортируются в митохондрии и уже там координированно соединяются в ​​макромолекулярные комплексы (Neupert and Herrmann, 2007). , Schmidt et al., 2010).

Функциональная активность митохондрий

Важная роль митохондрий в работе эукариотических клеток известна уже более 100 лет (Ernster and Schatz, 1981). И основной их функцией было и остается обеспечение энергетических потребностей для всех протекающих в клетке процессов (Ernster and Schatz, 1981). Базовый каскад биохимических реакций здесь – это производство АТФ из АДФ посредством окислительного фосфорилирования (OXPHOS) через цикл трикарбоновых кислот и дальнейший протонный перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий. (Diaz et al., 2011 , Ефремов, Сазанов, 2011), (Okuno et al., 2011 , Stock et al., 1999).

Также митохондрии влияют на функции определенных клеточных структур, расположенных в цитоплазме и участвуют в регуляции программируемой гибели клеток (апоптозе через каспазы (Green, 1998)). Ведущую роль исследователи отводят митохондриям в липидном метаболизме, включая путь β-окисления жирных кислот, который превращает длинноцепочечные жирные кислоты в ацил-КоА. Митохондрии также участвуют в обмене ионов кальция (Baughman et al., 2011). Данная функциональная активность предельно важна для нервной ткани и осуществления нейрональной передачи на синапсах. В нейронах способность митохондрий модулировать поток Ca2+ важна для контроля высвобождения нейротрансмиттеров, нейрогенеза и пластичности нейронов. (Де Стефани и др., 2011). Кроме того, митохондрии поставляют большое количество АТФ, а также промежуточных продуктов метаболизма, которые служат строительными блоками для синтеза нейротрансмиттеров ГАМК и глутамата (Sibson et al., 1998 , Waagepetersen et al., 2001). Именно нарушением концентрации нейротрансмиттеров объясняют высочайшую чувствительность мозга к дефициту энергии.

Митохондриальные патологии

У человека митохондриальные патологии представляют собой генетически гетерогенную группу различных заболеваний, вызванных мутациями в митохондриальной ДНК или тех участках ядерной ДНК, которые влияют на гомеостаз митохондрий (Ylikallio and Suomalainen, 2012). Митохондриальные заболевания могут поражать любую систему органов, проявляться в любом возрасте и, в зависимости от того, где находится дефект гена, унаследоваться от аутосомы, Х-хромосомы или по материнской линии. В настоящее время митохондриальные нарушения вылечить, к сожалению, невозможно, а доступные методы терапии направлены на лишь облегчение симптомов (Suomalainen, 2011).

Митохондриальные заболевания демонстрируют как клиническую гетерогенность, так и тканеспецифические проявления, на что указывает тот факт, что мутации в одном и том же комплексе митохондриальных белков приводят к разным фенотипам заболевания. Например, дефекты дыхательного комплекса I могут привести к атрофии зрительного нерва у взрослых (Wallace et al., 1988 ) или подострой некротической энцефалопатии у младенцев (Morris et al., 1996 ). Наиболее распространенные ядерные мутации, связанные с митохондриальными заболеваниями, обнаруживаются в гене, кодирующем митохондриальную ДНК-полимеразу γ, и могут проявляться как гепато-церебральное расстройство с ранним началом, ювенильная эпилепсия или синдром атаксии-нейропатии у взрослых (Euro et al., 2011). , Hakonen et al., 2005 , Naviaux et al., 1999 , Ван Гетем и др., 2001).

Взаимосвязь с соматическими патологиями

Первоначально считалось, что митохондрии – это исключительно «электростанции клетки», не имеющие системного или, тем более, организменного влияния. Однако исследования последних двух десятилетий показывают, что митохондрии могут работать активным генератором сигнальных молекул, воздействие которых регистрируется в самых отдаленных органах. В первую очередь здесь нужно назвать активные формы кислорода, основным источником которых как раз и являются митохондрии. Причем, супероксиды обычно вырабатываются, как побочный продукт функционирования электронно-транспортной цепи митохондриальных мембран и, в частности, дыхательных комплексов I и III. Активные формы кислорода (АФК) могут повреждать ключевые компоненты клеток, включая липиды, нуклеиновые кислоты и белки как в самой клетке, так и выходя из нее. Кроме того, уже давно было высказано обоснованное предположение о том, что митохондриальные свободные радикалы – это важная часть системных стрессовых реакций, а также развития многих нозологий, например, нейродегенеративного характера (Muller et al., 2004 , Мерфи, 2009).

Многочисленные исследования указывают на то, что митохондриальные АФК также влияют на пролиферацию и дифференцировку окружающих клеток. Эти означает, что, во-первых, механизм сигнальной регуляции редокс-реакций посредством митохондрий принимает участие в процессах старения клеток (Ahlqvist et al., 2012). А во-вторых, он должен играть роль и в развитии неопластических патологий.

Кроме того, важнейшее значение для поддержания как клеточного, так и соматического здоровья имеют процессы деления и слияния митохондрий, а также митохондриальной аутофагии с последующей активизацией митохондриального пула. Как предполагается, воздействие на эти процессы может иметь терапевтические перспективы. Также значительную роль играет взаимодействие митохондрий с другими интраклеточными органеллами, в частности, эндоплазматическим ретикулюмом, аутофагосомами, лизосомами ядерным генетическим материалом и т.д.

Прогрессивное развитие научного понимания роли митохондрий в человеческих клетках и организме в целом подтверждается тем фактом, что нарушения их работы сегодня связывают со все большим числом таких распространенных заболеваний, как нейродегенеративные расстройства, кардиомиопатии, метаболический синдром, ожирение и онкологические новообразования.

Пути улучшения работы митохондрий

Как мы говорили выше, пока мы не имеем терапевтических инструментов воздействия на митохондриальные патологии, связанные с дисфункциями мтДНК. Однако уже разработаны несколько стратегий непрямого поддержания здоровья митохондриального пула клетки. 

Сок граната содержит большое количество эллаготаннинов, которые в желудке человека быстро распадаются с образованием эллаговой кислоты. Далее она транспортируется в кишечник, где сапрофитная микрофлора перерабатывает ее в уролитин А. Уролитин А, в свою очередь, необходим для инициации митохондриальной митофагии. Это становится спусковым крючком для перестройки большей части митохондриального пула путем деления и слияния. В ходе таких процессов отсеиваются поврежденные участки митохондрий, а также происходит рекомбинация мтДНК в результате которой ее дефектные версии распадаются. Итогом становится появление новых, полноценных митохондрий, способных более качественно выполнять все свои функции.

Рядом авторов было также продемонстрировано, что недостаточная концентрация уролитина А – один из важных факторов преждевременного клеточного старения по причине дефицита энергоснабжения. Кроме того, в эксперименте приток уролитина А достоверно улучшал переносимость физических и умственных нагрузок за счет улучшения выработки энергии в митохондриях.