Наука : Менопауза и митохондрии

НАУКА: МЕНОПАУЗА И МИТОХОНДРИИ

Здесь Вы найдёте научные исследования влияния дисфункций митохондрий на менопаузу и преждевременную недостаточность яичников.

Ранняя менопауза и преждевременная недостаточность яичников:проблемы и перспективы

Аномальные метаболиты приводят к повреждению яичников и последующему развитию ПНЯ ( Преждевременная недостаточность яичников) при галактоземии. Также появляется все больше данных о роли митохондриальной дисфункции. По свободно-радикальной теории старения увеличение уровня активных форм кислорода (АФК) внутри митохондрий индуцирует процесс апоптоза ( гибели клетки) . Дисбаланс свободно-радикальных процессов, ассоциированный с дефицитом энергии и дисфункцией митохондрий, признан единым биологическим эволюционным компенсаторно-приспособительным механизмом, срыв которого приводит к негативным последствиям.

При созревании ооцитов требуется наличие гораздо большего количества митохондрий с максимальным содержанием копий митохондриальной ДНК по сравнению с другими органами и тканями, поскольку от стадии зиготы до стадии морулы митохондрии и митохондриальная ДНК не образуются de novo, а уже имеющиеся органеллы и молекулы распределяются между делящимися клетками.

Фолликулогенез также является энергоемким процессом, требующим большого числа митохондрий как в ооцитах, так и клетках гранулезы. У женщин старше 38 лет продемонстрировано снижение представленности митохондрий в гранулезны хклетках в сравнении с ранним репродуктивным периодом, что, по-видимому, является одним из проявлений механизма, приводящего к старению яичников. Накопление АФК в тканях яичника, возможно обусловлено генетически детерминированными или приобретенными в условиях неблагоприятного окружения мутациями митохондриальной и/или ядерной ДНК.

НЕКОТОРЫЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИЙ, ИХ СВЯЗЬ С РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИЕЙ ЖЕНЩИН

Нарушения в функционировании митохондрий не проявляются специфическими признаками, поэтому в ДНК митохондрий может накапливаться большое количество мутаций точечного типа, а также делеций, что характерно для людей пожилого возраста. Кроме того, происходит снижение числа копий ДНК митохондрий, а также активности связанных с митохондриями ферментов. Роль митохондриальных ферментов очень велика и связана с переносом электронов, что является ключевым фактором функционирования цепи дыхания, в особенности в клетках сердечной и скелетных мышц, а также в лимфоцитах.

В связи с тем, что сигналы так и не реализуются в полной мере, гипоталамус, гипофиз, а также яичники истощаются в результате гиперфункции. Эта разобщенность приводит к нарушению ритмики менструального цикла, а также овуляции. В результате прерывания овуляционных процессов происходит угасание репродуктивной функции. Известно, что лечение с использованием метаболитов на основе субстрата из митохондрий может приводить к увеличению показателей фертильности, а также приводить к временному омолаживанию организма за счет активации нейроэндокринной системы. На сегодняшний день известно много методик диагностики нарушений в функционировании митохондрий. Самыми экономически доступными и простыми в исполнении, но дающими точные результаты, являются методы анализа уровня активности ферментов митохондрий, выделенных из лимфоцитов. Наиболее часто объектом исследования является активность таких митохондриальных ферментов, как сукцинатдегидрогеназа (С), а также альфа-глицерофосфатдегидрогеназа (Г).

В случае нарушений клеточного дыхания, причиной чаще всего являются мутации в митохондриях. При нормальном функционировании яичника в нем происходят процессы апоптоза, когда формируются фолликулы доминантного типа, происходит атрезия фолликулов, образуется желтое тело и происходит процесс овуляции. В случае патологий апоптоза может запускаться процесс ановуляции,могут формироваться кисты в яичниках, их недостаточность. Все это приводит к потере репродуктивности.

Метаанализы выявили 13 локусов, связанных с возрастом менопаузы, и выделили пути восстановления ДНК и иммунитета.

Многие из генетических вариантов, связанных с временем наступления менопаузы, были связаны с репарацией ДНК и иммунной функцией. Кроме того, обнаружено, что дисфункция митохондрий связана с возрастом менопаузы. Митохондрии обычно называют «электростанцией клетки» — именно здесь вырабатывается большая часть химической энергии в наших клетках. Если митохондрии не функционируют должным образом в клетке, это сильно влияет на развитие ряда заболеваний и расстройств, а также на возраст заболевания.

Анализ моделей экспрессии генов в стареющих органах, таких как сердце и мозг, выявил изменения в генах, участвующих в воспалительной реакции, окислительном стрессе и стабильности генома, процессы, также выявленные при анализе возрастных изменений в ооцитах мышей, включая изменения в митохондриальной функции. Сравнение продолжительности жизни у разных видов показало, что существует общая связь между долголетием и функцией восстановления ДНК32. Это представление подкрепляется синдромами Вернера и Блума, которые включают нестабильность генома из-за мутаций в 3′–5′ ДНК-хеликазах членов семейства RecQ и характеризуются как преждевременным старением, так и преждевременной менопаузой. Аналогичным образом, увеличение мейотических ошибок связано с возрастным снижением качества ооцитов, что усугубляет прогрессирование в сторону менопаузы из-за истощения фолликулов.

17β-эстрадиол (E2) повышает активность сигнального пути ERα/SIRT1/PGC-1α и защищает митохондриальную функцию, предотвращая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), вызванную двусторонней овариэктомией (OVX)

Отделение акушерства и гинекологии, Национальный клинический исследовательский центр акушерских и гинекологических заболеваний, больница Пекинского объединенного медицинского колледжа, Китайская академия медицинских наук и Пекинский объединенный медицинский колледж, больница Пекинского объединенного медицинского колледжа, Пекин, Китай.

Преждевременная менопауза связана с повышенной распространенностью неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) широко используется в клинической практике и имеет потенциал для защиты митохондриальной функции и облегчения НАЖБП. После двусторонней овариэктомии (ОВЭ) у самок крыс без вмешательства 17β-эстрадиола (Э2) развилась НАЖБП, тогда как добавление Э2 было эффективно для предотвращения НАЖБП у самок крыс. Измененные пути и клеточные события в обеих сравнительных парах, а именно в группе ОВЭ против ложной и в группе ОВЭ против Э2, были оценены с помощью транскриптомного анализа.

Пути KEGG, обогащенные как транскриптомным, так и метаболомным анализами, убедительно свидетельствуют о том, что окислительное фосфорилирование является жизненно важным путем, который изменяется во время развития НАЖБП и остается неизменным при применении Э2. Ткань печени из группы НАЖБП, вызванной OVX, показала повышенное перекисное окисление липидов, нарушение митохондрий и подавленную экспрессию ERα/SIRT1/PGC-1α. Исследование in vitro показало, что защитный эффект лечения E2 на гепатостеатоз может быть отменен при селективном ингибировании ERα или SIRT1.

Это повреждение сопровождалось снижением активности митохондриального комплекса и повышенным перекисным окислением липидов. Текущее исследование показывает, что E2 повышает регуляцию сигнального пути ERα/SIRT1/PGC-1α и защищает митохондриальную функцию для предотвращения НАЖБП, вызванной OVX.

Дисфункция митохондрий в репродукции

Митохондриальный геном передается от одного поколения к другому через цитоплазму яйцеклетки, поэтому обычно митохондриальная ДНК (мтДНК) индивидуума полностью получена от его или ее матери. Потенциальная мать имеет конечное количество яйцеклеток, или ооцитов, все из которых были сформированы, когда она сама была еще плодом, за много лет до того, как она могла зачать. Яйцеклетки постепенно истощаются в течение детства и ее репродуктивных лет гораздо быстрее, чем это объясняется овуляцией. Вплоть до десятилетия до окончательного истощения фолликулов яичников (и, следовательно, ооцитов) во время или вскоре после менопаузы цитоплазматическая дряхлость оставшихся яйцеклеток приводит к физиологической стерильности; явление, которое, как подозревают, имеет митохондриальную основу и было названо оопаузой. Когда происходят овуляция и зачатие, окислительное фосфорилирование и другие митохондриальные функции оплодотворенного ооцита считаются необходимыми для раннего эмбриона задолго до того, как он имплантируется в матку. Конкуренция между фолликулами за доставку ооцита, который будет оплодотворен и который положит начало новому поколению, также может быть основана на митохондриях, но механизм еще предстоит выяснить. Растущий опыт культивирования человеческих эмбрионов in vitro подчеркивает важность митохондриального метаболизма в целом и избегания чрезмерного образования активных форм кислорода в частности.

Повышенная частота мутаций гена митохондриального цитохрома С оксидазы 1 у пациенток с первичной недостаточностью яичников

Первичная недостаточность яичников (ПНЯ), также известная как преждевременное угасание функции яичников (ПНЯ), определяется как прекращение менструаций в возрасте более шести месяцев до 40 лет с двумя уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке (с разницей не менее 1 месяца), приходящимися на диапазон менопаузы. Причина ПНЯ остается неопределенной в большинстве случаев, хотя некоторые исследования сообщали о повышенных уровнях активных форм кислорода (АФК) при идиопатической ПНЯ.

Целью данного исследования было выявление основных митохондриальных генетических дефектов у пациенток с ПНЯ. Вся область митохондриального генома была амплифицирована у пациентов с идиопатическим ПИИ (n=63) и здоровых женщин соответствующего возраста (n=63) с использованием девяти парных наборов праймеров, после чего был проведен скрининг митохондриального генома с использованием Illumina MiSeq. Мы идентифицировали в общей сложности 96 несинонимичных митохондриальных вариаций у пациентов с ПИИ и 93 несинонимичных вариации у контрольных субъектов. Из них 21 (9 у пациентов с ПИИ и 12 у контрольной группы) несинонимичных вариаций ранее не были зарегистрированы. Восемь миссенс-вариантов митохондриальной цитохром коксидазы 1 (MT-CO1) были идентифицированы у пациентов с ПИИ, тогда как у контрольной группы наблюдались только четыре миссенс-мутации. Высокая частота миссенс-вариантов MT-CO1 была выявлена у пациенток с ПНЯ по сравнению с контрольной группой, и разница между группами была статистически значимой (13/63 против 5/63, p=0,042).

Синдром поликистозных яичников и митохондриальная дисфункция

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным гормональным расстройством у женщин в пременопаузе во всем мире и характеризуется репродуктивными, эндокринными и метаболическими нарушениями. Клинические проявления СПКЯ включают олигоменорею или аменорею, гиперандрогению, поликистозные изменения яичников и бесплодие. Женщины с СПКЯ имеют повышенный риск развития диабета 2 типа; метаболического синдрома; сердечно-сосудистых событий, таких как гипертония, дислипидемия; гинекологических заболеваний, включая бесплодие, дисплазию эндометрия, рак эндометрия и злокачественные опухоли яичников; осложнений беременности, таких как преждевременные роды, низкий вес при рождении и эклампсия; а также эмоциональных и психических расстройств в будущем. Хотя многочисленные исследования были сосредоточены на СПКЯ, основные патофизиологические механизмы этого заболевания остаются неясными.

Митохондрии играют ключевую роль в производстве энергии, а митохондриальная дисфункция на клеточном уровне может повлиять на системный метаболический баланс. Недавнее широкое признание функциональных митохондриальных нарушений как коррелирующего фактора многочисленных заболеваний привело к предположению, что аномальные маркеры митохондриального метаболизма связаны с СПКЯ. Исследования, проведенные в последние несколько лет, подтвердили, что повышенный окислительный стресс связан с прогрессированием и сопутствующими осложнениями СПКЯ, и доказали связь между другими митохондриальными дисфункциями и СПКЯ. Таким образом, этот обзор направлен на обобщение и обсуждение предыдущих и недавних результатов, касающихся связи между митохондриальной дисфункцией и СПКЯ.

Преждевременная недостаточность яичников: обзор роли оксидативного стресса и применения антиоксидантов

Нормальные уровни активных форм кислорода (ROS) играют важную роль в регуляции роста фолликулов, ангиогенеза и синтеза половых гормонов в ткани яичников. Однако, когда баланс между ROS и антиоксидантами нарушается, это может вызвать серьезные последствия окислительного стресса (OS), а количество и качество ооцитов будут снижаться. Поэтому в этом обзоре обсуждается взаимосвязь между OS и преждевременной недостаточностью яичников (POI), потенциальные механизмы и методы, с помощью которых антиоксиданты могут улучшить POI посредством контроля уровня OS.

Мы обнаружили, что OS может опосредовать изменения в генетическом материале, сигнальных путях, факторах транскрипции и микросреде яичников, что приводит к аномальному апоптозу гранулезных клеток яичников (GCs) и аномальному мейозу, а также снижению митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (мтДНК) и другим изменениям, тем самым ускоряя процесс старения яичников. Однако антиоксиданты, мезенхимальные стволовые клетки (МСК), биологические ферменты и другие антиоксиданты могут замедлить процесс развития ПИИ за счет снижения уровня активных форм кислорода in vivo.

Роль образа жизни и диетических факторов в развитии преждевременной недостаточности яичников

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это состояние, которое возникает из-за дисфункции или раннего истощения пула фолликулов яичников, сопровождающегося более ранней, чем обычно, потерей фертильности у молодых женщин. Окислительный стресс был предложен как важный фактор снижения фертильности у женщин и ПНЯ.

В этом обзоре мы обсуждаем механизмы окислительного стресса, связанные со старением и дисфункцией яичников в связи с ПНЯ, в частности, митохондриальную дисфункцию, апоптоз и воспаление. Генетические дефекты, аутоиммунитет и химиотерапия — вот некоторые из рассмотренных признаков ПНЯ, которые могут привести к усилению окислительного стресса. Кроме того, мы выделяем факторы образа жизни, включая диету, низкую доступность энергии и ИМТ, которые могут увеличить риск ПНЯ. В заключительном разделе этого обзора обсуждаются факторы питания, связанные с ПНЯ, включая потребление жирной рыбы, терапию питательными веществами митохондрий, мелатонин, молочные продукты и витамины, которые могут быть направлены в качестве потенциальных вмешательств, особенно для женщин из группы риска и в сочетании с персонализированным питанием. Понимание влияния образа жизни и его последствий для ПНЯ и окислительного стресса имеет большие перспективы в снижении бремени этого состояния.

Митохондриальная и окислительно-восстановительная дисфункция в постменопаузе как фактор риска нейродегенеративных заболеваний: пилотное исследование

Во время менопаузы женщины могут испытывать повышенный окислительный стресс и снижение антиоксидантной способности, и вместе со снижением уровня нейростероидов это представляет собой фактор риска болезни Альцгеймера. Целью настоящего исследования было протестировать функциональную пищу на окислительно-восстановительную и митохондриальную эффективность у женщин в постменопаузе. Исследуемая популяция, состоящая из 69 нелеченных женщин в постменопаузе, получала добавки следующим образом: группа A получала поливитамины (MV) 1c 2 раза в день, а группа B получала FPP 4,5 г 2 раза в день. Группа C состояла из 23 фертильных женщин в пременопаузе в качестве контрольной группы. Тесты, проведенные при поступлении, а также через 3 и 6 месяцев, включали окислительно-восстановительные параметры эритроцитов, окисленные белки плазмы, нейротрофический фактор мозга (BDNF) и активность цитохрома с оксидазы Vmax митохондрий мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). У женщин в менопаузе наблюдался повышенный уровень малонового диальдегида (MDA) (p < 0,05 по сравнению с контролем), который нормализовался обоими методами лечения (p < 0,05), но MV не смог сделать этого в подгруппе с ИМТ ≥ 26 (p < 0,05). Все другие окислительно-восстановительные ферменты и BDNF были значительно ниже у женщин в менопаузе, и они реагировали только на FPP (p < 0,05).

Уровень карбонильного белка был выше в подгруппе "ИМТ ≥ 26" (p<0,05) и снижался только FPP (p<0,05). Активность циклооксигеназы PBMC в цитратсинтазу была снижена (<40%) в группе менопаузы (p<0,01), и только FPP вызывала значительное восстановление (p<0,05). Хотя эти данные предварительные, они подтверждают окислительно-восстановительную и митохондриальную дисфункцию, возникающую в постменопаузе и реагирующую на функциональное питание, но очень плохо на высокие дозы антиоксидантов. Это может привести к потенциальным профилактическим возможностям при нейродегенеративных заболеваниях, связанных с менопаузой.

Интегрированная метаболомика и транскриптомика для выявления биомаркеров и нарушений митохондриального метаболизма при преждевременной недостаточности яичников

Митохондрии: эпигенетические регуляторы старения яичников и долголетия

Старение яичников является серьезной проблемой для здоровья женщин. Старение яичников связано с сокращением продолжительности здоровой жизни и долголетия. Дисфункция митохондрий является одним из признаков старения яичников. Помимо обеспечения ооцитов оптимальной энергией, митохондрии обеспечивают косубстрат, который управляет эпигенетическими процессами. Исследования показывают, что эпигенетические изменения, как ядерные, так и митохондриальные, способствуют старению яичников.

Оба, ядерный и митохондриальный геномы, взаимодействуют друг с другом, что приводит к двум способам организованного антероградного и ретроградного ответа, который включает эпигенетические изменения в ядерных и митохондриальных компартментах. Эпигенетические изменения, вызывающие изменения метаболизма, влияют на функцию яичников. Ключевой митохондриальный косубстрат включает ацетил-КоА, НАД+, АТФ и α-КГ. Таким образом, усиление функции митохондрий в стареющих яичниках может сохранить функцию яичников и может привести к долголетию яичников и репродуктивным и лучшим результатам в области здоровья у женщин. В этой статье описывается роль эпигенетики, управляемой митохондриями, в старении яичников и обсуждаются стратегии восстановления эпигенетического перепрограммирования в ооцитах путем сохранения, защиты или стимулирования функции митохондрий.

Старение яичников человека и Удаление митохондриальной ДНК

Функции яичников человека динамически изменяются в период менопаузы. Уменьшение количества примордиальных фолликулов и увеличение фиброзных тканей наблюдаются гистологически в стареющем яичнике. Что касается эндокринологических аспектов в менопаузе, то синтез и секреция стероидных гормонов яичников, таких как эстрогены и прогестерон, снижаются, а затем происходит увеличение гонадотропинов гипофиза. Однако механизм менопаузы и старения яичников недостаточно изучен. Таким образом, для изучения регуляторного механизма дисфункции яичников при старении мы проанализировали накопление мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) в яичниках человека у женщин разного возраста. Амплификация 5,5-кб региона мтДНК с помощью полимеразной цепной реакции выявила полосу 0,5-кб в образцах яичников, полученных от женщин в менопаузе и постменопаузе, что означает, что делеция 5,0-кб мтДНК в ткани яичников начинается в период менопаузы. Также была отмечена тесная связь между возникновением делеции мтДНК яичников и нарушением менструального цикла. Эти наблюдения предполагают, что накопление удаленной мтДНК может быть регулирующим фактором дисфункции яичников при старении.