Наука : Иммунитет и Митохондрии

НАУКА: ИММУНИТЕТ И МИТОХОНДРИИ

Здесь Вы найдёте научные исследования влияния дисфункций митохондрий на иммунитет.

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ АУТОИММУННОЙ ПАТОЛОГИИ В УСЛОВИЯХ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИУ КРЫС

РОЛЬ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА В АКТИВАЦИИ ВРОЖДЁННОГО ИММУНИТЕТА

Защитные реакции врождённого иммунитета включают генерацию активных форм кислорода (АФК) и регулируются при участии АФК. Основным источником АФК в клетках иммунной системы является NADPH-оксидаза, ферментный комплекс, локализованный как на плазматической мембране, так и во внутриклеточных везикулах. Исследования последних лет показали, что АФК, образующиеся в митохондриях иммунных клеток (мтАФК), могутучаствовать как в активации NADPH-оксидазы, так и непосредственно в антибактериальных иммунных ответах. Впредставленном обзоре суммированы современные данные об участии мтАФК в активации клеток врождённого иммунитета, проанализирована роль мтАФК в регуляции функциональной активности этих клеток. В обзоре описаны некоторые пути активации генерации мтАФК и представлена гипотеза о возможности их использования для коррекции нарушений ответов врождённого иммунитета.

Представленные данные показывают, что мтАФК играютважную роль в процессах врождённого иммунитета. Повышение продукции мтАФК в фагоцитирующих нейтрофилахи моноцитах/макрофагах с помощью как эндогенных веществ, продуктов клеточного метаболизма, так и экзогенных веществ, известных лекарственных средств и иммуностимуляторов может быть использовано для усиления бактерицидного эффекта этих клеток и более эффективной элиминации возбудителя из организма. Применение стимуляторов образования мтАФК может использоваться для лечения и профилактики хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, в основе которых лежит первичная или вторичная недостаточность NADPH-оксидазы.

Митохондрии — это электростанции иммунитета

Регуляция протеостаза и врожденного иммунитета посредством митохондриально-ядерной коммуникации

Митохондрии, возможно, наиболее известны как «электростанция клетки» за их роль в производстве АТФ, необходимого для многочисленных клеточных активностей. Митохондрии стали важной сигнальной органеллой. Здесь мы сначала сосредоточимся на сигнальных путях, опосредованных митохондриально-ядерной коммуникацией, которая способствует белковому гомеостазу (протеостазу). Мы изучим митохондриальный развернутый белковый ответ (UPRmt) у C. elegans, который регулируется транскрипционным фактором, содержащим как митохондриально-, так и ядерно-нацеленную последовательность, интегрированную реакцию на стресс у млекопитающих, а также регуляцию хроматина митохондриальными метаболитами. Во втором разделе мы исследуем роль митохондриально-ядерной коммуникации в регуляции врожденного иммунитета и воспаления. Возможно, в связи с их прокариотическим происхождением, митохондрии содержат молекулы, также обнаруженные у вирусов и бактерий. Если эти молекулы накапливаются в цитозоле, они вызывают те же врожденные иммунные реакции, что и вирусная или бактериальная инфекция.

Помимо регулирования митохондриального протеостаза и биогенеза, митохондриально-ядерная коммуникация регулирует как инициацию, так и подавление множественных сигнальных путей врожденного иммунитета. Например, результаты исследований C. elegans продемонстрировали, что митохондриальная дисфункция, вызванная ингибированием окислительного фосфорилирования, вызванного человеческими патогенами, такими как Pseudomonas aeruginosa, индуцировала UPRmt-зависимую экспрессию антибактериальных генов, что указывает на роль митохондрий в регуляции врожденного иммунитета.

Митохондрии и иммунитет при синдроме хронической усталости

Широко признано, что патофизиология и лечение миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости (МЭ/СХУ) могут быть значительно улучшены. Несомненно, этому способствовали неоднородность МЭ/СХУ и путаница в его классификации, хотя это, по-видимому, является следствием сложности массива проявлений МЭ/СХУ и высокого уровня разнообразных сопутствующих заболеваний. В этой статье рассматриваются биологические основы проявлений МЭ/СХУ, включая взаимодействующие роли микробиома кишечника/проницаемости, эндогенной опиоидергической системы, митохондрий иммунных клеток, автономной нервной системы, микроРНК-155, вирусной инфекции/повторного пробуждения и лептина, а также мелатонина и циркадного ритма. Здесь подробно описываются не только соответствующие патофизиологические процессы и варианты лечения, но и освещаются будущие направления исследований. Из-за сложности взаимодействующих систем в патофизиологии МЭ/СХУ, прояснение ее биологических основ, вероятно, значительно поспособствует пониманию и лечению других сложных и плохо контролируемых состояний, включая фибромиалгию, депрессию, мигрень и деменцию. Предполагается, что кишечник и митохондрии иммунных клеток являются двумя важными центрами, которые взаимодействуют с циркадным ритмом, управляя патофизиологией МЭ/СХУ.

Митохондрии в передаче сигналов врожденного иммунитета

Митохондрии являются функционально универсальными органеллами. В дополнение к своей обычной роли удовлетворения энергетических потребностей клетки, митохондрии также активно регулируют врожденные иммунные реакции против инфекционных и стерильных поражений. Компоненты митохондрий, когда они высвобождаются или подвергаются воздействию в ответ на дисфункцию или повреждение, могут быть напрямую распознаны рецепторами врожденной иммунной системы и вызвать иммунный ответ. Кроме того, несмотря на инициацию, которая может быть независимой от митохондрий, многочисленные врожденные иммунные реакции по-прежнему подлежат митохондриальной регуляции, поскольку дискретные этапы их сигнальных каскадов происходят на митохондриях или требуют митохондриальных компонентов. Наконец, митохондриальные метаболиты и метаболическое состояние митохондрий в клетке врожденного иммунитета модулируют точный иммунный ответ и формируют направление и характер ответа этой клетки на стимулы. Вместе эти пути приводят к тонкой и очень специфической регуляции врожденных иммунных реакций митохондриями.

Начиная с относительно скромного происхождения как древние бактерии, митохондрии зарекомендовали себя как регуляторы масштабных аспектов функционирования млекопитающих как на клеточном, так и на организменном уровне. Эта регуляция выходит далеко за рамки простого обеспечения критической биоэнергетики и включает в себя, помимо прочего, точный и тонкий контроль активации и сигнализации врожденного иммунитета. Прогресс в нашем понимании важности митохондрий для врожденного иммунного ответа наряду с техническими достижениями в нашей способности изучать митохондрии, вероятно, откроет дополнительные новые пути, посредством которых эти, казалось бы, дискретные системы на самом деле переплетены.

Митохондриальная ДНК в воспалении и иммунитете

Митохондрии — это клеточные органеллы, которые организуют широкий спектр биологических процессов, от выработки энергии и метаболизма до гибели клеток и воспаления. Несмотря на эти, казалось бы, симбиотические отношения, митохондрии содержат внутри себя мощный агонист врожденного иммунитета: свой собственный геном. Высвобождение митохондриальной ДНК в цитоплазму и наружу во внеклеточную среду активирует множество различных рецепторов распознавания образов и врожденных иммунных реакций, включая cGAS-STING, TLR9 и образование инфламмасомы, что приводит, среди прочего, к мощным реакциям интерферона I типа. В этом обзоре мы обсуждаем, как мтДНК может высвобождаться из митохондрий, различные воспалительные пути, запускаемые высвобождением мтДНК, и его многочисленные биологические последствия для здоровья и болезней.

Митохондрии представляют собой богатый источник DAMP, которые могут потенциально активировать врожденную иммунную систему, такую как АТФ, формилпептиды и мтДНК. Возможно, благодаря своему бактериальному происхождению мтДНК особенно эффективна при инициировании воспалительной и противовирусной сигнализации.

В последние годы наблюдается взрыв интереса к тому, как митохондрии инициируют врожденный иммунитет в контексте вторжения патогенов, гибели клеток и патологии. Однако многие из этих исследований оставляют нас с нерешенными вопросами относительно того, как именно мтДНК выдавливается из митохондрий. В контексте гибели клеток теперь ясно, что BAX и BAK образуют поры на внешней мембране митохондрий, через которые выпячивается внутренняя мембрана, что приводит к высвобождению мтДНК, хотя то, как внутренняя мембрана становится проницаемой, пока еще не полностью решено. Во многих других исследованиях предполагалось, что мПТП участвует в различных контекстах, но опять же это спорно. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить более универсальную роль высвобождения мтДНК, зависящего от BAX/BAK, используя наши текущие знания о природе mPTP, или же здесь задействован совершенно неизвестный механизм.

Митохондрии в передаче сигналов врожденного иммунитета и их терапевтическое значение при аутоиммунных заболеваниях

Аутоиммунные заболевания характеризуются значительными изменениями в иммунных реакциях, но патогенез остается сложным и еще не полностью изученным. Решающее значение имеют множественные механизмы, регулирующие дифференцировку, созревание и смерть клеток, среди которых функции клеточных органелл, связанных с митохондриями, в последнее время привлекают все большее внимание. Митохондрии, как высокосохраняемые органеллы у эукариот, играют важнейшую роль в клеточном ответе как на экзогенный, так и на эндогенный стресс, помимо своих основных функций в преобразовании химической энергии. В этом обзоре мы стремимся обобщить последние данные о функции митохондрий во врожденном иммунном ответе и его отклонении при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т. д., в основном сосредоточившись на его прямом влиянии на клеточный метаболизм и его механизме регулирования сигнальных путей иммунного ответа. Что еще более важно, мы обобщаем статус-кво потенциальных терапевтических целей, обнаруженных в митохондриальной регуляции в условиях аутоиммунных заболеваний, и хотим пролить свет на будущие исследования.

Митохондрии, как критически важная органелла в клетке для обеспечения энергией, в настоящее время признаны имеющими комплексные и сложные функции в поддержании гомеостаза, а также врожденных иммунологических реакций. Иммунологическая функция митохондрий имеет большое значение в расшифровке патогенеза иммунных нарушений. А компиляционные исследования показывают тесную связь между аномалиями митохондрий и патогенезом аутоиммунных заболеваний. В ответ на иммунологические стимулы стрессовый сигнал активирует соответствующие сигнальные пути, включая TLR, NLR и RLR, в конечном итоге приводя к выработке провоспалительных цитокинов и усилению иммунных реакций. Будучи одним из основных источников DAMP, полученных от хозяина, митохондрии генерируют несколько типов аларминов, включая mROS, мтДНК и кардиолипины. Эти молекулы играют ключевую роль в инициировании и активации определенных иммунных реакций или опосредовании прямого повреждения тканей. Нарушения генерации DAMP или передачи сигналов TLR, NLR и RLR обнаруживаются при многих аутоиммунных заболеваниях.

Врожденный иммунитет и толерантность к митохондриям

Митохондрии — это внутриклеточные органеллы, которые происходят от бактериального симбионта и сохраняют множество черт этого бактериального происхождения. Иммунная система эволюционировала, чтобы обнаруживать присутствие вторгающихся патогенов, включая бактерии, устранять их с помощью разнообразных антимикробных механизмов и устанавливать долгосрочный защитный иммунитет. Благодаря своему бактериальному происхождению митохондрии воспринимаются врожденной иммунной системой и вызывают воспалительные реакции, сопоставимые с реакциями, вызываемыми патогенными бактериями. В обоих случаях врожденные механизмы восприятия включают Toll-подобные рецепторы, формилпептидные рецепторы, инфламмасомы или путь cGAS/STING. Напряженные митохондрии высвобождают митохондриальные молекулы, такие как кардиолипин и митохондриальная ДНК, которые воспринимаются как клеточные повреждения, потенциально вызванные инфекциями. Недавние исследования выявили несколько состояний, при которых иммунитет, вызванный митохондриальным стрессом, необходим для эффективной антимикробной защиты. Но в патологических состояниях аномальная активация врожденной иммунной системы поврежденными митохондриями приводит к аутовоспалительным или аутоиммунным заболеваниям. Чтобы предотвратить нежелательные реакции, направленные на митохондрии, необходимо установить иммунную толерантность к митохондриям, включая регуляцию митофагии и проницаемости митохондрий, а также активацию специфических нуклеаз и проапоптотических каспаз. В целом, недавние открытия идентифицируют митохондрии как центральные в индукции врожденного иммунитета и дают новые знания о том, как иммунные реакции на эти многофункциональные органеллы могут быть использованы терапевтически при различных болезненных состояниях.

Новые взгляды на митофагию в иммунитете и аутоиммунных заболеваниях

Митофагия является жизненно важной формой аутофагии для избирательного удаления дисфункциональных или избыточных митохондрий. Накапливающиеся доказательства указывают на устранение дисфункциональных митохондрий как мощное средство, используемое аутофагией для контроля иммунной системы. Процесс митофагии может ограничивать секрецию воспалительных цитокинов и напрямую регулировать презентацию митохондриальных антигенов и гомеостаз иммунных клеток. В этом обзоре мы описываем отличительные пути митофагии млекопитающих и освещаем последние достижения, имеющие отношение к ее функции в иммунитете. Кроме того, мы далее обсуждаем прямые и косвенные доказательства, связывающие митофагию с воспалением и аутоиммунитетом, лежащими в основе патогенеза аутоиммунных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), системную красную волчанку (СКВ) и первичный билиарный цирроз (ПБЦ).

Интегрированная метаболомика и транскриптомика для выявления биомаркеров и нарушений митохондриального метаболизма при преждевременной недостаточности яичников

Митохондрии высоко ценятся за их роль в качестве биосинтетических и биоэнергетических органелл. За последние два десятилетия митохондрии стали сигнальными органеллами, которые вносят свой вклад в критические решения о пролиферации, смерти и дифференциации клеток. Митохондрии не только поддерживают фенотипы иммунных клеток, но и необходимы для установления фенотипа иммунных клеток и их функции. Митохондрии могут быстро переключаться из катаболических органелл, генерирующих АТФ, в анаболические органеллы, которые генерируют как АТФ, так и строительные блоки для синтеза макромолекул. Это позволяет им удовлетворять соответствующие метаболические потребности различных иммунных клеток. У митохондрий есть несколько механизмов, которые позволяют им активировать сигнальные пути в цитозоле, включая изменение соотношения АМФ/АТФ, высвобождение метаболитов цикла ROS и TCA, а также локализацию иммунорегуляторных белков на внешней митохондриальной мембране. В этом обзоре мы обсуждаем доказательства и механизмы того, что митохондриально-зависимая сигнализация контролирует врожденные и адаптивные иммунные ответы.

В этом обзоре мы выделяем митохондрию как центральный узел регуляции иммунных клеток. Мы отмечаем, что в иммунных клетках митохондрии участвуют в передаче сигналов посредством продукции ROS, доступности метаболитов и физически действуют как леса для взаимодействия белков. Митохондриальные сигналы, по-видимому, необходимы иммунной клетке для выполнения ее особой роли в иммунном ответе как во врожденных, так и в адаптивных условиях на различные вторжения. По иронии судьбы, эта органелла бактериального происхождения зарекомендовала себя как основной проводник защиты организма от вторжений, таких как бактерии.

Функция митохондрий в иммунных клетках в норме и при патологии

Одной из основных функций митохондрий является производство АТФ для энергетических нужд клеток, однако становится все более очевидным, что митохондрии участвуют в процессах дифференциации и активации иммунных клеток. После активации иммунные клетки испытывают высокую потребность в энергии. Иммунные клетки имеют разные стратегии для генерации этой энергии. В провоспалительных клетках, таких как активированные моноциты и активированные Т- и В-клетки, энергия вырабатывается за счет усиления гликолиза, в то время как в регуляторных клетках, таких как регуляторные Т-клетки или макрофаги М2, энергия вырабатывается за счет усиления митохондриальной функции и бета-окисления. Помимо того, что они важны для энергоснабжения во время активации, митохондрии также вызывают иммунные реакции. Во время инфекции они выделяют молекулы, ассоциированные с митохондриальной опасностью (DAMP), которые напоминают структуры молекулярных паттернов, ассоциированных с патогенами бактериального происхождения (PAMP). Такие митохондриальные DAMPS, например, митохондриальная ДНК с гипометилированными мотивами CpG или специфический липид, который присутствует только в прокариотических бактериях и митохондриях, то есть кардиолипин. С помощью высвобождения таких DAMPS митохондрии направляют иммунный ответ в сторону воспалительного ответа против патогенов.

Это важный механизм раннего обнаружения инфекции и стимуляции и поддержания иммунных реакций для борьбы с инфекциями. Однако митохондриальные DAMP могут также оказывать негативное воздействие. Если митохондриальные DAMP высвобождаются поврежденными клетками без наличия инфекции, например, после травмы, митохондриальные DAMP могут вызывать нежелательную воспалительную реакцию, приводящую к повреждению тканей и дисфункции органов. Таким образом, иммунные клетки выработали механизмы для предотвращения такой нежелательной активации иммунной системы митохондриальными компонентами. В настоящем обзоре мы опишем современный взгляд на митохондрии в регуляции иммунных реакций. Мы также обсудим современные знания о нарушении функции митохондрий в иммунных клетках при различных иммунологических заболеваниях.

Митохондриальные нуклеиновые кислоты во врожденном иммунитете и за его пределами

Митохондрии участвуют в широком спектре клеточных процессов. Одной из основных функций митохондрий является то, что они являются платформой для противовирусных сигнальных белков во время врожденного иммунного ответа на вирусную инфекцию. Недавно исследования показали, что ДНК и РНК, полученные из митохондрий, распознаются как чужеродные молекулы и действуют как иммуногенные лиганды. Что еще более важно, цитозольное высвобождение этих митохондриальных нуклеиновых кислот (мт-НК) тесно связано с патогенезом заболеваний человека, сопровождающих аберрантную иммунную активацию. Высвобождение митохондриальных ДНК (мтДНК) посредством активации BAX/BAK и/или олигомеризации VDAC1 активирует врожденный иммунный ответ и сборку инфламмасом. Кроме того, митохондриальные двухцепочечные РНК (мт-дцРНК) воспринимаются рецепторами распознавания образов в цитозоле, чтобы вызвать экспрессию интерферона I типа и инициировать программы апоптоза. Примечательно, что эти цитозольные mt-NA также опосредуют дифференциацию адипоцитов и способствуют митогенезу и митохондриальному термогенезу. В этом обзоре мы суммируем недавние исследования врожденных иммунных сигнальных путей, регулируемых mt-NA, заболеваний человека, связанных с mt-NA, и новых физиологических ролей mt-NA.