Наука : Диабет и Миохондрии

НАУКА : ДИАБЕТ И МИТОХОНДРИИ

Здесь Вы найдёте научные исследования нарушений функций митохондрий при Диабете.

Диабет 2-го типа: открытие о митохондриях открывает путь к возможному обращению болезни вспять

Повреждение митохондрий является отличительной чертой метаболических заболеваний, включая диабет, однако последствия нарушения митохондрий в метаболических тканях часто неясны. Здесь мы сообщаем, что дисфункциональный контроль качества митохондрий задействует ретроградную (митонуклеарную) сигнальную программу, которая нарушает клеточную идентичность и зрелость β-клеток, гепатоцитов и бурых адипоцитов. Целевой дефицит на протяжении всего пути контроля качества митохондрий, включая целостность генома, динамику или оборот, нарушил механизм окислительного фосфорилирования, активируя митохондриальную интегрированную реакцию на стресс, вызывая ремоделирование хроматина и способствуя клеточной незрелости, а не апоптозу, что приводит к метаболической дисфункции. Действительно, фармакологическая блокада интегрированной реакции на стресс in vivo восстанавливала идентичность β-клеток после потери контроля качества митохондрий. Поэтому нацеливание на митохондриальную ретроградную сигнализацию может быть многообещающим в лечении или профилактике метаболических расстройств.

Сахарный диабет, митохондриальная дисфункция и Ca2+-зависимая проницаемость переходной поры

На клеточном уровне сахарный диабет, как и многие другие метаболические нарушения, тесно связан с изменениями в структуре и функции митохондрий как основных “энергетических станций” клетки. Глюкоза - один из основных источников энергии в большинстве клеток и тканей организма. В связи с этим, нарушение усвоения глюкозы приводит к серьёзным изменениям энергетического обмена и, следовательно, функционирования митохондрий как ключевого игрока в метаболизме. Впервые развитие митохондриальной дисфункции при сахарном диабете было описано 45 лет назад. Между тем, новые данные о молекулярных механизмах, лежащих в основе повреждения митохондрий при диабете, довольно противоречивы. В настоящем обзоре мы попытались систематизировать современную литературу, чтобы выяснить, какие процессы лежат в основе митохондриальной дисфункции при сахарном диабете. Особое внимание было уделено участию митохондриальных систем транспорта ионов кальция и такого явления как открытие Са2+-зависимой поры во внутренней митохондриальной мембране в патогенезе сахарного диабета. Накопленные в настоящие время данные прямо указывают на потенциальную значимость этих систем в качестве новых терапевтических мишеней при сахарном диабете

Митохондриальная дисфункция в настоящее время широко признана важным фактором развития диабета. Управление митохондриальной дисфункцией, несомненно, может способствовать улучшению метаболизма глюкозы и представляется перспективным в контексте терапии диабета. В то же время необходимо помнить, что диабет с разной интенсивностью влияет на функционирование митохондрий в различных органах и тканях. Это особенно отчетливо видно по открытию пор МПТ в митохондриях. Очевидно, что митохондрии играют ключевую роль как в компенсаторных процессах, так и в патологических изменениях при диабетическом стрессе. В связи с этим необходимо тщательно подходить к вопросу регуляции митохондриальной дисфункции при сахарном диабете и проводить детальные комплексные всеорганные исследования соединений, влияющих на функционирование митохондрий.

Гены с эпигенетическими изменениями в островках поджелудочной железы человека влияют на функцию митохондрий, секрецию инсулина и диабет 2 типа

Эпигенетическая дисрегуляция может влиять на прогрессирование заболевания. Здесь мы исследуем, влияют ли эпигенетические изменения в островках поджелудочной железы человека на секрецию инсулина и диабет 2 типа (СД2). В островках 5584 сайта метилирования ДНК демонстрируют изменения в случаях СД2 по сравнению с контрольной группой и связаны с HbA1c у людей, у которых не диагностирован СД2. Изменения метилирования, связанные с СД2, обнаруживаются в энхансерах и регионах, связанных со специфическими для β-клеток факторами транскрипции и связанных со сниженной экспрессией, например, CABLES1, FOXP1, GABRA2, GLR1A, RHOT1 и TBC1D4. Мы обнаружили, что RHOT1 (MIRO1) является ключевым регулятором секреции инсулина в островках человека. Дефицит Rhot1 в β-клетках приводит к снижению секреции инсулина, соотношения АТФ/АДФ, митохондриальной массы, Ca2+ и дыхания. Регуляторы митохондриальной динамики и метаболиты, включая L-пролин, глицин, ГАМК и карнитины, изменяются в β-клетках с дефицитом Rhot1. Островки диабетических крыс GK демонстрируют дефицит Rhot1. Наконец, метилирование RHOT1 в крови связано с будущим диабетом 2 типа. Вместе люди с диабетом 2 типа демонстрируют эпигенетические изменения, связанные с дисфункцией митохондрий в панкреатических островках.

Можно ли предотвратить митохондриальную дисфункцию и диабетическую кардиомиопатию при сахарном диабете 1-го типа?

Сахарный диабет 1-го типа (СД1) – это органоспецифическое аутоиммунное заболевание, вызываемое избирательным разрушением бета-клеток поджелудочной железы, приводящим к абсолютной недостаточности инсулина. Нарушения метаболизма глюкозы при диабете связаны с изменениями в энергетическом обмене, особенно при недостатке инсулина. Недостаток эндогенного инсулина, наряду с резистентностью к инсулину, в сочетании с экзогенной доставкой инсулина превращают СД1 в заболевание энергетического разрушения.

Основными органеллами, ответственными за энергетический гомеостаз, являются митохондрии. Эти полуавтономные органеллы представляют собой клеточные энергетические центры, основная функция которых – выработка аденозинтрифосфата (АТФ), необходимого для правильного функционирования клеток. Благодаря комплексам дыхательной цепи, расположенным во внутренней митохондриальной мембране (IMM), происходят процессы клеточного дыхания. Стадиями дыхания, происходящими в митохондриях, являются цикл Кребса и дыхательная цепь. Поскольку митохондрии играют фундаментальную роль в метаболизме кислорода, чрезвычайно важно изучить их влияние на пациентов с различными заболеваниями, включая диабет. Научные отчеты последних лет выявили количественные, качественные и функциональные нарушения в митохондриях и связали это с возникновением хронических осложнений диабета, включая кардиомиопатию. Однако, несмотря на свои важные функции, митохондрии могут превратиться во врага человеческого организма. В процессе окисления они выделяют активные формы кислорода (АФК). Существуют доказательства того, что АФК имеют клиническое значение для патогенеза отдаленных осложнений диабета.

Митохондрии были исследованы несколько десятилетий назад, когда ученые обнаружили уменьшение их количества в сердце, сопровождающееся набуханием митохондрий и повреждением митохондриальных мембран и крист (складок внутренней мембраны митохондрий) при аллоксановом диабете. Большинство исследований, направленных на оценку митохондриальной дисфункции при СД1, были проведены на различных экспериментальных моделях животных (животным, которым вводили аллоксан и стрептозотоцин, а также депанкреатизированным животным). Недавние сообщения выявили нарушения внутри митохондрий не только с точки зрения их количества или морфологии, но и с точки зрения их функции. Целью настоящего обзора был сбор научных сообщений, связывающих нарушения функции митохондрий с развитием диабетической кардиомиопатии при СД1. Целью обзора было представить терапевтические подходы, противодействующие развитию митохондриальной дисфункции и диабетической кардиомиопатии при СД1.

ИЗУЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИТОХОНДРИЙ СЕРДЦА ИНБРЕДНЫХ МЫШЕЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Развитие сахарного диабета, одного из наиболее распространенных метаболических заболеваний в развитом мире, связано с нарушением секреции инсулина или с резистентностью клеток к действию этого гормона (диабет 1 и 2 типа соответственно). В обоих случаях общим патологическим изменением является повышение уровня глюкозы в крови — гипергликемия, что в конечном итоге может привести к серьезному поражению органов и тканей организма. Считается, что митохондрии являются одной из основных мишеней диабета на внутриклеточном уровне. В настоящем исследовании мы изучили функциональное состояние митохондрий сердца инбредных мышей линии C57BL/Ks—db+/+m, несущих рецессивный ген diabetes-db (диабетические мыши). Проведен гистологический анализ левого желудочка сердца диабетических и контрольных мышей. В образцах ткани сердца диабетических мышей наблюдалось увеличение интенсивности окраски эозином, что подразумевает повреждение структуры цитоплазматических белков. Кроме того, было показано, что дыхательный контроль и емкость Са2+ в митохондриях диабетических мышей снижались по сравнению с контрольными. Были проанализированы изменения в митохондриальной динамике и митофагии в этих условиях.

Влияние гипогликемического средства гликоразмулина на функциональное состояние митохондрий при стрептозотоцининдуцированном диабете

Изучено состояние мегапоры (MPTP), дыхание и окислительное фосфорилирование митохондрий печени и поджелудочной железы крыс при стрептозотоцининдуцированном диабете, рассмотрены пути коррекции обнаруженных мембранных нарушений с помощью гликоразмулина, гипогликемического препарата на основе мумие и экстракта корнейи корневищ растения родиолы Rhodiola Semenovii A. В условиях экспериментального диабета (ЭД) скорость набухания митохондрий печени и поджелудочной железы крыс выше, чем митохондрий здоровых крыс, т.е. при патологии MPTP митохондрий печени и поджелудочной железы находится в открытом состоянии. Гликоразмулин возвращает MPTP внормальное состояние, снимая таким образом влияние стрептозотоцина на митохондрии. При ЭД скорость дыханиямитохондрий печени и поджелудочной железы в состояниях V3 и V4 увеличивается, что существенно снижает коэффициенты ДК и АДФ/О в сравнении с контролем. Полученные данные свидетельствуют о разобщении дыхания и окислительного фосфорилирования при ЭД. Гликоразмулин (перорально в дозе 50 мг/кг массы тела в течение 8 дней) устраняет обнаруженные функциональные нарушения митохондрий печени и поджелудочной железы крыс, возможно, благодарясвоим антиоксидантным свойствам.

Снизить ущерб для клеток от избытка глюкозы помогает блокировка транспортера во внешней мембране митохондрий

Уровень глюкозы в крови — основной молекулы, из которой наш организм извлекает энергию, — в норме строго контролируется. Сразу после приема пищи он возрастает, после чего довольно быстро (в течение 3-4 часов) снижается до исходного. Однако при нарушении обмена веществ, например сахарном диабете, концентрация глюкозы постоянно остается высокой, и это состояние называют гипергликемией. Она негативно сказывается на многих органах, увеличивая риск сердечно-сосудистых заболеваний, поражения нервов, разрушения костей и проблем со зрением. Этот эффект связывают с тем, что избыток глюкозы приводит к нарушению окислительно-восстановительных процессов в клетках из-за повреждения митохондрий — «энергетических станций» клетки.

Между митохондриями и всей остальной клеткой происходит постоянный обмен питательными веществами и сигнальными молекулами, который обеспечивают «встроенные» в мембрану митохондрий белки-транспортеры семейства VDAC. При сахарном диабете в некоторых органах и тканях их число увеличивается, и это приводит к тому, что в клетку из митохондрии в избыточном количестве начинают поступать активные формы кислорода — молекулы, в высоких концентрациях повреждающие мембраны и ДНК, — а также вещества, стимулирующие программируемую клеточную гибель. Поэтому ученые предполагают, что, частично заблокировав работу белков VDAC1, удастся бороться с негативными последствиями гипергликемии.

Ученые сравнили состояние клеток и работу митохондрий в каждом случае, подкрашивая интересующие структуры и молекулы флуоресцентными («светящимися») красителями. Оказалось, что митохондрии со сниженным количеством каналов VDAC1 производили почти в полтора раза меньше активных форм кислорода по сравнению с контрольной группой, что пропорционально уменьшало негативное влияние на клетки и риск их гибели от окислительного стресса.

«Исследователи давно бьются над нормализацией работы митохондрий при сахарном диабете, предполагая, что это важный подход для борьбы с последствиями этой патологии. Снизив количество или активность транспортеров VDAC1 в мембране митохондрий, действительно можно добиться улучшения состояния клеток при гипергликемии. Потенциально наши результаты могут лечь в основу создания новых лекарственных препаратов для терапии диабета»,　— рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ,　Константин Белослудцев, доктор биологических наук, проректор по инновационной деятельности Марийского государственного университета.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Сложный механизм развития возрастающих легочных осложнений при сахарном диабете (СД) многие ученые предлагают рассматривать сучетом развития гипоксических нарушений при митохондриальной дисфункции. При этом, существенное значение для структурно-функционального состояния клеток легочной ткании осуществления ими многочисленных метаболических процессов принадлежит энергообеспечению, которое осуществляют митохондрии. Энергетическая дисфункция клеток сопровождается полиморфизмом, но к основным биохимическим проявлениям нарушения энергообмена относят увеличение концентрации лактата и пирувата, изменения вспектре липидов и фосфолипидов крови. Биохимические показатели не имеют значительного различия в зависимости от конкретного заболевания с митохондриальной недостаточностью – они служат диагностическим ориентиром. В результате вызванного гипоксией перехода метаболизма тканей на преимущественное использование с энергообразующей целью окисления свободных жирных кислот, в противовес аэробному окислению глюкозы, происходит в матриксе митохондрий и приводит к повреждению мембранной структуры митохондрий из-за накопления в клетке избыточного количества лактата.

В результате проведенного исследования удалось установить, что в условиях гипергликемии дегидрогеназный статус лимфоцитов может характеризовать не только функциональное состояние митохондрий, но и показатели энергообеспечения воздухоносных путей и легочной ткани в целом. В этом заключается взаимосвязь СД и легочной патологии. В исследовании установлено,что хроническая гипергликемия вызывает дисфункцию митохондрий, что вероятно приводитк перепроизводству дегидрогеназ и вызывает нарушение функции эпителиоцитов и альвеолярных макрофагов, и в последующем влечёт засобой ремоделирование воздухоносных путей.

Состояние энзиматического статуса при СД 2 типа характеризуется, как стойкое энергодефицитное состояние митохондрий с преобразованием углеводного обмена внутри клетки и может рассматриваться как вторичная митохондриальная дисфункция. Установленное энергодефицитное состояние клеточных органелл (митохондрий) оказывает негативное влияние на факторы неспецифической защиты бронхо-легочной системы.

Контролируемое разрушение митохондрий может защитить от диабета

"Воспалительный стресс сопровождает многие заболевания, связанные с нарушением метаболизма, в том числе диабет. Все типы диабета связаны с дисфункцией β-клеток поджелудочной железы, что сопровождается их воспалительным повреждением. Воспаление отрицательно влияет на митохондрии, что приводит к отклонениям в биоэнергетических процессах, снижению секреции инсулина и активации апоптоза. Таким образом, стратегии сохранения функции митохондрий могли бы стать потенциальными подходами к лечению диабета.

"В клетке существуют механизмы, позволяющие отслеживать функциональность митохондрий и вовремя обновлять их набор. Например, митофагия — механизм удаления поврежденных митохондрий. Известно, что в β-клетках поджелудочной железы митофагия контролируется геном CLEC16A, кодирующим убиквитинлигазу. Этот же ген связан с восприимчивостью к диабету I типа.

Оказалось, что провоспалительные цитокины нарушают мембранный потенциал митохондрий и ответ β-клеток поджелудочной железы на стимуляцию глюкозой, вызывая накопление белков-регуляторов, характерных для митофагии. Кроме того, после воздействия цитокинов на клетку происходит утилизация митохондрий в лизосомах. Исследователям удалось выяснить, что митофагия активируется в результате действия свободных радикалов, индуцированных цитокинами.

При выключении у мышей гена CLEC16A наблюдалось сильное изменение уровня глюкозы в крови в ответ на воспалительный стресс. Повышенная экспрессия того же гена в человеческих β-клетках предотвращала их гибель в результате воздействия цитокинов. Это значит, что убиквитинлигаза защищает организм от опасных последствий воспалительного повреждения поджелудочной железы: гипергликемии и апоптоза β-клеток.
Стимуляция митофагии для защиты β-клеток от гибели в результате воспалительного стресса может стать перспективным способом лечения диабета.

Избыток углеводов в рационе влияет на целостность митохондрий, что наблюдается в бурой жировой ткани

Гипергликемия поражает более 400 миллионов человек по всему миру. Пагубные последствия для здоровья хорошо изучены на уровне тканей, но эффекты in vivo на уровне органелл изучены плохо. Чтобы создать такую модель in vivo, мы использовали мышей, у которых отсутствовал TXNIP, отрицательный регулятор усвоения глюкозы. Исследуя функцию митохондрий в бурой жировой ткани, мы обнаружили, что у мышей TXNIP KO в липидах мембран ниже содержание полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что влияет на целостность митохондрий и эффективность цепи переноса электронов и в конечном итоге приводит к снижению тепловыделения митохондрий. Этот фенотип можно устранить с помощью кетогенной диеты, что подтверждает полезность этой модели и подчеркивает одну грань раннего повреждения клеток, вызванного избыточным притоком глюкозы.

Ученым уже удалось обратить данный процесс у мышей вспять благодаря специальной диете с низким содержанием сахара. Это еще раз подтвердило их выводы. Кроме того, они установили, что повышенное потребление углеводов снижает положительный эффект от полиненасыщенных жирных кислот.

Взаимодействие митохондрий и диабета: раскрытие новых терапевтических стратегий

Взаимодействие между функцией митохондрий и диабетом привлекло значительное внимание из-за его решающей роли в патогенезе и прогрессировании заболевания. Митохондрии, известные как клеточные электростанции, необходимы для метаболизма глюкозы. Дисфункция этих органелл была вовлечена в развитие резистентности к инсулину и недостаточности бета-клеток, которые являются важными признаками диабета.

Этот всесторонний обзор исследует сложные механизмы, включая генерацию активных форм кислорода и влияние мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК). Кроме того, обзор углубляется в новые терапевтические стратегии, которые специально нацелены на митохондрии, такие как антиоксиданты, нацеленные на митохондрии, агенты, способствующие биогенезу митохондрий, и соединения, модулирующие динамику митохондрий. Потенциал этих новых подходов критически оценивается с учетом их преимуществ и ограничений, чтобы обеспечить всестороннюю перспективу. В конечном итоге, в этом обзоре подчеркивается важность углубления наших знаний о биологии митохондрий для революционного изменения лечения диабета.

Динамика митохондрий, включая слияние, деление и митофагию, имеет решающее значение в патофизиологии диабета. Нарушение регуляции этих процессов приводит к митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу и инсулинорезистентности, которые являются ключевыми характеристиками диабета.

Митофагия и митохондриальная динамика в лечении сахарного диабета 2 типа

Распространенность диабета 2 типа связана с воспалительными заболеваниями кишечника, неалкогольным стеатогепатитом и даже спектром рака, таких как рак толстой кишки и рак печени, что приводит к существенному бремени здравоохранения для нашего общества. Аутофагия является ключевым регулятором метаболического гомеостаза, такого как метаболизм липидов, управление энергией и баланс клеточных минеральных веществ. Митофагия является селективной аутофагией для очистки поврежденных митохондрий и дисфункциональных митохондрий. Множество доказательств продемонстрировали важную роль митофагии в регуляции диабета 2 типа и метаболического гомеостаза.

Хорошо известно, что дефектная митофагия связана с развитием резистентности к инсулину. Более того, резистентность к инсулину в дальнейшем прогрессирует до различных заболеваний, таких как нефропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания. Соответственно, восстановление митофагии будет надежной и терапевтической целью для диабета 2 типа. Недавно было доказано, что различные фитохимические вещества предотвращают дисфункции β-клеток путем индукции митофагии во время развития диабета. В соответствии с вышеизложенным явлением, индукторы митофагии должны быть оправданы как потенциальные и новые терапевтические агенты для лечения диабета. Этот обзор фокусируется на роли митофагии в заболеваниях, связанных с диабетом 2 типа, а также на фармакологической основе и терапевтическом потенциале регуляторов аутофагии при диабете 2 типа.

Митохондрии и диабет. Интригующая патогенетическая роль

Митохондрии играют ключевую роль в энергетическом метаболизме и выработке АТФ во многих тканях, включая скелетные мышцы, сердечную мышцу, мозг и печень. Врожденные нарушения митохондрий, такие как делеции мДНК, вызывают серьезные нарушения метаболизма и могут привести к тяжелым фенотипам заболеваний. Однако частота таких нарушений на основе мДНК крайне редка и не может объяснить резкий рост заболеваний обмена веществ у людей, которые характеризуются дефектами энергетического метаболизма. Дисфункция митохондрий, характеризующаяся снижением выработки АТФ и снижением количества митохондрий в скелетных мышцах или снижением выработки АТФ и сопряжением митохондриального стимула-секрета в бета-клетках поджелудочной железы, была связана с патологией хронического метаболического заболевания, связанного с сахарным диабетом 2 типа, а также со старением.

Кроме того, выработка ROS из митохондрий и других клеточных источников может мешать передаче инсулинового сигнала в мышцах, способствуя резистентности к инсулину. Снижение окислительной способности митохондрий в сочетании с повышенной генерацией ROS лежит в основе накопления внутримышечного жира, резистентности к инсулину и мышечной дисфункции при старении. Мы рассмотрим молекулярную основу оптимальной функции митохондрий или механизмы дисфункции и корреляцию с патологией выявленных заболеваний и старения.

Динамика митохондрий при диабете 2 типа: патофизиологические последствия

Митохондрии играют ключевую роль в поддержании клеточного метаболического гомеостаза. Эти органеллы обладают высокой пластичностью и участвуют в динамических процессах, таких как слияние и деление митохондрий, митофагия и митохондриальный биогенез. Диабет 2 типа характеризуется митохондриальной дисфункцией, высоким уровнем продукции активных форм кислорода (ROS) и низким уровнем АТФ.

Слияние митохондрий модулируется различными белками, включая митофузин-1 (MFN1), митофузин-2 (MFN2) и атрофию зрительного нерва (OPA-1), в то время как деление контролируется митохондриальным делением 1 (FIS1), динамин-родственным белком 1 (DRP1) и митохондриальным фактором деления (MFF). PARKIN и (PTEN)-индуцированная предполагаемая киназа 1 (PINK1) участвуют в процессе митофагии, для которого необходимо деление митохондрий. В этом обзоре мы обсуждаем молекулярные пути митохондриальной динамики, их нарушение при диабете 2 типа и фармацевтические подходы для воздействия на митохондриальную динамику, такие как ингибитор митохондриального деления-1 (mdivi-1), dynasore, P110 и 15-оксоспирамилактон. Кроме того, мы обсуждаем патофизиологические последствия нарушения митохондриальной динамики, особенно при диабете 2 типа.

Воздействие на митохондрии при диабете

Сахарный диабет 2 типа (СД2), одно из самых распространенных неинфекционных заболеваний, часто предшествует инсулинорезистентности (ИР), которая лежит в основе неспособности тканей реагировать на инсулин и приводит к нарушению метаболического гомеостаза. Митохондрии, как центральный игрок в клеточном энергетическом метаболизме, участвуют в механизмах ИР и СД2.

Функция митохондрий зависит от инсулинорезистентности в различных тканях, среди которых скелетные мышцы и печень оказывают наибольшее влияние на гомеостаз глюкозы во всем организме. В этом обзоре основное внимание уделяется исследованиям на людях, которые оценивают функцию митохондрий в печени, мышцах и клетках крови в контексте СД2. Кроме того, перечислены различные вмешательства, направленные на митохондрии при ИР и СД2, с выбором исследований, использующих респирометрию в качестве меры митохондриальной функции, для лучшего сравнения данных.

В целом, митохондриальная дыхательная способность, по-видимому, является метаболическим индикатором, поскольку она снижается по мере прогрессирования заболевания, но увеличивается после изменения образа жизни (упражнения) и фармакологических вмешательств, а также улучшения метаболического здоровья. Наконец, новые терапевтические средства, разработанные для воздействия на митохондрии, имеют потенциал для более интегративного терапевтического подхода, лечащего как причинные, так и вторичные дефекты диабета.