Наука : Рак и Митохондрии

НАУКА : РАК И МИТОХОНДРИИ

Здесь Вы найдёте научные исследования влияния дисфункции митохондрий на онкологию.

Оценка химиопрофилактического потенциала полипренолов из хвои Picea abies L. и Pinus sylvestris L.на модели канцерогенеза предстательной железыу самцов крыс Wistar

На протяжении десятилетий во всем мире одной из самых обсуждаемых идей по снижению бремени от онкологических заболеваний является идея химиопрофилактики рака с помощью малотоксичных агентов. Имеются объективныеданные о том, что полипренолы (полиизопреноидные спирты) являются перспективными средствами химиопрофилактики рака. Цель работы – изучить антиканцерогенную активность комплекса полипренолов в отношении предопухолевых изменений (простатической интраэпителиальной неоплазии, ПИН) и рака предстательной железы (РПЖ).

Это первое экспериментальное исследование, в котором продемонстрировано, что длительное пероральное потребление полипренолов из древесной зелени Picea abies L.и Pinus sylvestris L. оказывает выраженное антиканцерогенное действие в отношении ПИН и РПЖ. Наблюдаемое снижение частоты и множественности ПИН и РПЖ,по-видимому, связано с множественными биологическими эффектами полипренолов и долихолов. Описаны гиполипидемические и гепатопротекторные свойстваполипренолов. Установлены терапевтически еэффекты полипренолов в отношении гипертензии, гиперхолистеринемии, диабета и при некоторых аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка). Полипренолы не токсичны, не мутагенны, не тератогенныи не канцерогенны для человека.

Упомянутые выше работы в основном демонстрируютпротивоопухолевую активность полипренолов. В литературе не найдено исследований, в которых изучали бы способность полипренолов оказывать воздействие на процессы инициации и промоции канцерогенеза in vivo. Полученные нами результаты вместе с данными литературы подтверждают идею о том, что полипренолы – потенциальные средства химиопрофилактики рака. Полипренолы из древесной зелени хвойных пород являются перспективными агентами для создания биологически активных добавок к пище в форме капсул с масляным раствором, специализированных продуктов диетического питания и функциональных продуктов с целью дальнейшего их клинического изучения.

Манипулирование потоком митохондриальных электронов усиливает иммуногенность опухоли

Роль митохондрий в развитии рака молочной железы

Проанализированы работы, содержащие данные исследований случай–контроль по раку молочной железы и исследований по цибридным клеткам. Обзор экспериментальных и ассоциативных исследований показал, что митохондриальный геном определяет особенности клеточного обмена в человеческих популяциях на глобальном (через макрогаплогруппы L, M, N), ландшафтном (через гаплогруппы), популяционном (через субгаплогруппы) и индивидуальном уровнях (через SNP, инсерции,делеции) и может обусловливать предрасположенность к раку. Однонуклеотидные замены, делеции и снижение числа копий митохондриальной ДНК не являются специфическими для рака молочной железы. Тем не менее экспериментально показано, что митохондрии прямо причастны к развитию злокачественных новообразований у экспериментальных животных. Вероятно, участие митохондрий в развитии рака связано с дисфункцией митохондрий с нарушением ядерно-митохондриальных взаимоотношений. С другой стороны, мутации со слишком сильным эффектом, полностью нарушающие функции митохондрий, лишаются своей опухольпродуцирующей способности. Мутации, делециии изменение числа копий митохондриальной ДНК, несомненно, имеют отношение к развитию рака молочной железы как один из важных элементов сложного клубка множества взаимодействий.

Пространственное картирование митохондриальных сетей и биоэнергетики при раке легких

Митохондрии имеют решающее значение для управления метаболизмом и биоэнергетикой в раковых клетках. Митохондрии образуют высокоорганизованные сети, в которых их внешние и внутренние мембранные структуры определяют их биоэнергетическую емкость. Однако исследования in vivo, описывающие связь между структурной организацией митохондриальных сетей и их биоэнергетической активностью, были ограничены. Здесь мы представляем in vivo структурный и функциональный анализ митохондриальных сетей и биоэнергетических фенотипов при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ) с использованием интегрированной платформы, состоящей из позитронно-эмиссионной томографии, респирометрии и трехмерной сканирующей электронной микроскопии с блок-фейсом. Разнообразные биоэнергетические фенотипы и метаболические зависимости, которые мы выявили в опухолях НМРЛ, совпадают с отчетливой структурной организацией присутствующих митохондриальных сетей. Кроме того, мы обнаружили, что митохондриальные сети организованы в отдельные отсеки внутри опухолевых клеток. В опухолях с высокими показателями окислительного фосфорилирования (OXPHOSHI) и окисления жирных кислот мы идентифицировали перикапельные митохондриальные сети, в которых митохондрии контактируют с липидными каплями и окружают их. Напротив, мы обнаружили, что в опухолях с низкими показателями OXPHOS (OXPHOSLO) высокий поток глюкозы регулировал перинуклеарную локализацию митохондрий, структурное ремоделирование крист и дыхательную способность митохондрий. Наши результаты показывают, что при НМРЛ митохондриальные сети компартментализируются в отдельные субпопуляции, которые управляют биоэнергетической емкостью опухолей.

Митофагия может оказаться слабым местом раковых клеток

Активирующие мутации KRAS обнаруживаются почти во всех случаях аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC), однако эффективное клиническое воздействие на онкогенный KRAS остается неясным. Понимание зависимых от KRAS путей, стимулирующих PDAC, может привести к выявлению уязвимостей и разработке новых методов лечения. Мы показываем, что онкогенный KRAS индуцирует экспрессию BNIP3L/NIX и селективную программу митофагии, которая ограничивает поток глюкозы в митохондрии и усиливает окислительно-восстановительную способность. Потеря Nix восстанавливает функциональные митохондрии в клетках, увеличивая потребность в восстанавливающей способности НАДФН и уменьшая пролиферацию в условиях ограниченного содержания глюкозы. Удаление Nix заметно задерживает прогрессирование рака поджелудочной железы и улучшает выживаемость в мышиной (KPC) модели PDAC. Хотя условная абляция Nix in vivo изначально приводит к накоплению митохондрий, содержание митохондрий в конечном итоге нормализуется посредством программ митохондриального клиренса, а поражения панкреатической интраэпителиальной неоплазии (PanIN) прогрессируют до PDAC. Мы определяем программу митофагии KRAS–NIX как новый драйвер гликолиза, окислительно-восстановительной устойчивости и прогрессирования заболевания при PDAC.

Ингибирование экспрессии гена этого белка, увеличивает общий объем митохондрий и снижает концентрацию маркеров аутофагии. Оно также заметно задерживает прогрессирование рака поджелудочной железы на мышиной модели и улучшает выживаемость животных. «Опыты на мышах показывают, что ингибирование пути NIX мешает раковым клеткам использовать энергию так, как им нужно для пролиферации», — говорит Алагесан.

На результат химиотерапии влияет процесс разрушения митохондрий

Программируемая гибель клеток – важный физиологический процесс, он позволяет организму избавляться от ненужного биологического материала. Вследствие нарушения этого процесса может развиться ряд патологий, таких как нейродегенеративные заболевания (болезни Альцгеймера, Паркинсона), а также злокачественные новообразования. Стимуляция программы гибели в опухолевых клетках — это перспективная стратегия борьбы с раком, а подавление механизмов гибели клеток – одна из важнейших причин появления опухолей.

Повреждение митохондрий не только ведет к дефициту энергии, но и способно запустить гибель клеток, поэтому для нормального функционирования клетка должна удалять нефункциональные или поврежденные митохондрии. Качество митохондрий в клетках контолирует митофагия – вид аутофагии, направленный на избирательную утилизацию поврежденных митохондрий.

Исследователи показали, что если стимулировать процесс митофагии и удалить нефункциональные или поврежденные митохондрии, можно подавить процесс гибели клеток — апоптоз, который вызывает противоопухолевый препара цисплатин. Если же подавить митофагию, вся клетка наоборот разрушается. Ученые установили, что при подавлении митофагии в клетке накапливаются активные формы кислорода — высокореактивные свободные радикалы, который могут нанести вред важнейшим макромолекулам. Кроме того, в это время активируется еще одна органелла клетки – эндоплазматический ретикулум. Это разветвленная система уплощенных полостей, пузырьков и канальцев в клетке, при участии которой происходит синтез и транспорт белков и липидов. Нарушение процессов синтеза белка в эндоплазматическом ретикулуме может вызывать явление, получившее название стресс эндоплазматического ретикулума. На основании результатов исследования ученые сделали важный вывод, что взаимодействие между апоптозом и митофагией включает в себя различные процессы, такие как аутофагия и стресс эндоплазматического ретикулума. При этом метаболические пути (химические реакции, происходящих в клетке) митофагии, апоптоза и канцерогенеза проникают друг в друга.

Оказалось, что канцерогенез, митофагия и апоптоз зачастую используют общие метаболические пути. К примеру, белки семейства Bcl-2 способны регулировать не только апоптоз, но и аутофагию. Более того, повышенная экспрессия антиапоптотических белков данного семейства усиливает рост опухолей за счет подавления гибели клеток. Другой пример – белок р53, который также принимает участие в регуляции различных типов гибели, а его мутированная форма обнаружена почти в 50% всех типов рака. Выявление подобных точек пересечения метаболических процессов имеет важное значение для поиска мишеней, воздействие на которые способно стимулировать гибель раковых клеток.

Прогностическая МОДЕЛЬ на основе белков контроля качества митохондрий для прогнозирования выживаемости пациентов с аденокарциномой легких

При нарушении работы митохондрий возникают различные патологические процессы. Так, в легких, как и в других тканях, дисфункция митохондрий может привести к хроническим заболеваниям и раку. Поэтому в клетках существуют механизмы, поддерживающие число, качество и работоспособность «энергетических станций». Они, в свою очередь, управляются специальными регуляторными белками. Следовательно, по уровню этих молекул в клетках можно оценить, нормально ли идут процессы, или же функции митохондрий нарушены. Так, если тех или иных белков-регуляторов слишком мало или много, либо меняется их соотношение, можно предполагать нарушение в работе «энергетических станций».

Авторы включили в анализ белки, отвечающие за митофагию (BNIP3, NIX, PINK1 и Parkin). Они привлекают к нефункциональным митохондриям аутофагосомы — внутриклеточные «устройства» для переваривания продуктов жизнедеятельности. Еще один белок — DRP1 — отделяет поврежденные митохондрии от нормальных, чтобы отправить на переваривание только первые. Кроме того, ученые рассмотрели белок MFN2, который участвует в противоположном процессе — слиянии митохондрий. Как правило, оба процесса, митофагия и динамика митохондрий, поддерживают здоровую популяцию этих внутриклеточных телец и предотвращают накопление активных форм кислорода.

Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку

В представленном обзоре обсуждаются вопросы, касающиеся уникальности митохондрий, обеспечивающих нормальные клеточные функции, в то же время их участие во многих патологических состояниях организма, а также анализируется существующая литература с целью разъяснения эффективности трансплантации митохондрий при лечении злокачественных заболеваний. Являясь важными и полуавтономными органеллами в клетках, они способны адаптировать свои функции к потребностям соответствующего органа. Возможность митохондрий перепрограммироваться важна для всех типов клеток, которые могут переключаться между состоянием покоя и пролиферацией. Вместе с тем митохондрии опухолей претерпевают адаптивные изменения для ускорения размножения опухолевых клеток в кислой и гипоксической микросреде. Согласно появляющимся данным стало известно, что митохондрии могут выходить за границы клеток, перемещаться между клетками организма. Межклеточный перенос митохондрий естественным образом происходит у людей как нормальный механизм восстановления поврежденных клеток.

Выявленный физиологический митохондриальный перенос стал основой для создания современной формы трансплантации митохондрий, включая аутологичную (изогенную), аллогенную и даже ксеногенную трансплантацию.В настоящее время экзогенные здоровые митохондрии используются для лечения некоторых карцином, включаярак молочной железы, рак поджелудочной железы и глиому. Исследование функциональной активности здоровых митохондрий привело к обнаружению и доказательству того, что женские митохондрии обладают более высокой эффективностью подавления пролиферации опухолевых клеток, чем мужские митохондрии. Вместе с тем были описаны тканеспецифические половые различия в морфологии митохондрий и окислительной способности, и лишь немногие исследования показали функциональные половые различия митохондрий при терапии. Рассмотренные в обзоре исследования показывают, что трансплантация митохондрий может быть специфически нацелена наопухоль, с предоставлением доказательств изменений в функции опухоли после введения митохондрий. Таким образом, появление интереснейших данных об уникальных функциях митохондрий свидетельствуют об очевидной необходимости митохондриальной трансплантации.

РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ НА ПРИМЕРЕ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА

Митохондрии известны как синтетические, энергетические и сигнальные органеллы, которые играют важную роль в дифференцировке, пролиферации и гибели клеток. Показательно, что вклад митохондрий в поддержание жизнедеятельности как нормальных, так и измененных, «патологических» клеток достаточно высок. Так, например, изменение митохондриального метаболизма позволяет клеткам адаптироваться к меняющимся условиям среды. Особенно этот «антистрессорный» потенциал велик в опухолевых клетках, несмотря на их возрастающие энергетические потребности. Митохондриальный переход на более энергоемкий процесс метаболизма позволяет обеспечить энергией интенсивно делящиеся опухолевые клетки. Тем самым, в настоящее время рак рассматривается как митохондриальное метаболическое заболевание.

Рассмотрим роль митохондрий в онкогенезе на примере гепатокарциномы. Клетки печени обладают высокой регенеративной способностью и требуют много энергетических затрат. По этой причине в клетках печени функционирует большое количество митохондрий. Известно, что нарушения нормального метаболизма митохондрий в печени человека являются одним из факторов канцерогенеза. Примечательно, что пластичность митохондриального метаболизма позволяет прогрессировать онкопатологии на любой из стадий.

Аномалии в митохондриях связаны с раком поджелудочной железы

Вместе против рака: митохондрии и супрессор опухолей р53

Один из видов клеточного стресса – нарушение работы дыхательной цепи митохондрий. Митохондрии – это органеллы, которые являются «энергетическими станциями» клетки. Со стороны митохондрий идеологию работы определял Борис Черняк, руководитель группы отдела биоэнергетики, известный специалист по митохондриям.

Что такое дыхательная цепь митохондрий? В процессе преобразования энергии используются электроны, заключенные в питательных веществах. Перенос электронов идет последовательно через ряд сложных белковых комплексов (с номерами от 1 до 4), плавающих в митохондриальной мембране и образующих «дыхательную цепь». Продвигаясь по этой цепи, электроны последовательно переходят на все более низкие энергетические уровни и в конце концов соединяются с кислородом воздуха, которым мы дышим. При этом энергия, отдаваемая электронами, преобразуется в биологически полезные формы, в частности, в энергию аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ).

В нашей работе было обнаружено интересное явление. Оказалось, что когда цепь переноса электронов перекрывали на уровне комплексов 1, 2 или 4, активность опухолевого супрессора р53 оставалась на исходном низком уровне. Однако при нарушении переноса электронов через комплекс 3 дыхательной цепи митохондрий происходила значительная активация р53. Это означает, что сами по себе неполадки в работе дыхательной цепи не так важны для клетки, как остановка потока электронов через комплекс 3.

Итак, в этой работе показано, что биосинтез пиримидиновых нуклеотидов является связующим звеном между дыхательной цепью митохондрий и опухолевым супрессором р53. Выявление нового пути активации р53 важно как с точки зрения фундаментальной науки, так и для разработки методов лечения онкологических заболеваний.