Сборник научных статей VII МНК «Инновационные технологии, экономика и менеджмент в промышленности» — (22.07.2021)

Аннотация:

В статье приведены современные научные взгляды на использования гумусовых кислот в качестве комплексного профилактического средства. Описаны основные биологически активные свойства гуматов, которые уже нашли свое научное подтверждение в ряде клинических испытаний. Проведен анализ перспектив применения гумусовых кислот в составе функциональных продуктов здорового питания.

Из всех факторов риска, которые увеличивают заболеваемость хроническими патологиями, наиболее значимыми сегодня становятся экологические. К ним, в основном, относятся загрязнения атмосферного воздуха, воды, почвы, пищевых продуктов и т.д. техногенными выбросами. И разумеется, наибольшее влияние этот фактор имеет в крупных мегаполисах.

К сожалению, пока избежать воздействия плохих экологических условий окружающей среды практически невозможно. Это закономерно приводит к неуклонному росту хронических системных патологий, аллергических и аутоиммунных заболеваний, а также инфекционных поражений на фоне иммунодепрессии. Одновременно, растет и риск коморбидности двух и более нозологий. В этих случаях у человека возникает сразу несколько заболеваний, которые нередко потенцируют симптоматику друг друга.

Традиционным подходом в подобных ситуациях является назначение терапии для каждой из патологий в отдельности. Но очевидно, что при такой лечебной схеме фармакологическая нагрузка на организм пациента существенно возрастает. А это само по себе может превращаться в ятрогенный фактор риска появления аллергий или системных осложнений. Связано такое негативное воздействие, прежде всего, со срывом компенсаторных возможностей организма. Он не всегда успевает своевременно, правильно и полноценно метаболизировать значительные объемы фармакологических средств.

Возникает патологический замкнутый круг, который особенно ярко проявляет себя при лечении хронических заболеваний. Выходом из него становится, в первую очередь, научный поиск лекарственных препаратов, которые обладают минимальной токсичностью и практически не вызывают побочных эффектов. На настоящий момент наиболее перспективные в этом плане направления исследований – молекулярно-генетические воздействия, а также индивидуально генерируемая терапия.

Кроме того, все большее значение в последнее время придается профилактике различных заболеваний. Причем, это уже не просто рекомендации по соблюдению здорового образа жизни (хотя и они, несомненно, крайне важны). Сегодня, пользуясь современными методами биохимии, физиологии, молекулярной фармакологии, мы можем разрабатывать высокоэффективные функциональные продукты питания.

К таким продуктам предъявляется ряд требований:

Очевидно, что столь строгий список условий заметно сужает круг претендентов. Однако такие соединения уже известны и даже постепенно входят в повседневное применение. В частности, к таким веществам относятся гумусовые кислоты.

Гумусовые кислоты, или гуматы – это отдельный класс высокомолекулярных оксикислот, которые строятся на основе азотистых остатков и бензоидных ядер [1]. Исследования последних лет продемонстрировали, что в природной среде гуматы являются гетерополимерными комплексами супрамолекулярной структуры. Их естественный путь образования – распад растительных или животных тканей [2].

Интерес к гумусовым кислотам возник еще в первой половине ХХ века. Их изучением занимался, к примеру, академик В.И. Вернадский, создатель биогеохимии. В одной из своих работ Владимир Иванович утверждал: «гумусовые кислоты – это самая естественная и термодинамически устойчивая форма сохранения органических соединений в биосфере» [3].

На ранних этапах исследования гумусовых веществ было определено, что они – конечный продукт спонтанных полимеризационных процессов. А потому могут довольно сильно отличаться по химическому составу и строению. Это высокое гетерополимерное разнообразие и затормозило дальнейшее изучение гуматов. Была выработана лишь самая общая их классификация, основанная на растворимости в тех или иных средах. Тем не менее, эта классификация сохранила свою актуальность и по сей день. Согласно ей в обширной группе гумусовых кислот выделяют три фракции [4]:

Новый всплеск научного интереса к гуматам пришелся на начало XXI века. Именно в это время начали массово появляться молекулярные и субмолекулярные методы исследования, которые помогли пролить свет на природу и биохимию этих веществ. Выяснилось, например, что хоть гумусовые кислоты и различаются по химическому строению, но их все равно можно отнести к единому классу органических соединений гетерогенной природы [5]. Основано данное обобщение на схожести воздействий, которые оказывают гуматы на живые организмы. Современная наука рассматривает гумусовые кислоты, как полимерные соединения, состоящие из сходных базовых единиц. При этом биологически значимое действие каждого из этих полимеров зависит от его третичной и четверичной структуры [6]. Именно поэтому, имея крайне сложный химизм, гуматы характеризуются общими закономерностями молекулярного строения, а также сходными биоактивными свойствами [7].

На настоящий момент гумусовые кислоты в эксперименте продемонстрировали уже несколько эффектов, которые можно применять для профилактики различных заболеваний.

1. Сорбционная и детоксикационная активность.

Гуматы способны нейтрализовать агрессивность как органических, так и неорганических токсинов [8]. Очень ярко такие свойства они проявляют в отношении ионов тяжелых металлов. С ними гумусовые кислоты образуют прочные ассоциации. Причем это не обычная сорбция, основанная на заключении металлического атома в молекулярную глобулу (как работает, например, активированный уголь). Это полноценная химическая связь, которая намного тяжелее поддается разрушению. Благодаря этому образуется крупная комплексная молекула, которая быстро выводится из кишечника [9].

Также следует отметить, что гуматы обладают повышенной аффинностью, прежде всего, именно к тяжелым элементам. То есть, со свинцом, цезием, ртутью или стронцием они формируют связь намного быстрее, чем с более легкими кальцием, натрием или железом. Более того, хелатные комплексы гумусовых кислот с легкими элементами только повышают их биодоступность, ускоряя всасывание в кишечнике. Таким образом гуматы в ассоциации с витальными микро и макроэлементами выполняют своеобразную транспортную роль [10].

Одновременно внимания заслуживает еще и тот факт, что гумусовые кислоты характеризуются исключительной сорбционной емкостью по отношению к тяжелым металлам. Так, всего 1 грамм гуматов способен связать [11]:

Наконец, необходимо помнить, что многие из вышеупомянутых элементов представляют опасность для биологических тканей не только, как токсические реагенты. Многие из них попадают в организм в изотопной форме, являясь радиоактивными «осколками» распада урана и трансурановых элементов. И такие долгоживущие и постоянно излучающие радионуклиды – один из важных факторов риска онкологических нозологий. Единственный способ прекратить их разрушающее действие – вывести их наружу, чему как раз и способствуют гумусовые кислоты.

Высокую детоксикационную активность гуматы проявляют и в отношении органических ядов. Это было продемонстрировано в ряде экспериментов с субкритическими дозировками стрихнина, фенилгидразина, четыреххлористого углерода и серотонина. Обращает на себя внимание тот факт, что сорбционные свойства в этих исследованиях гумусовые кислоты проявляли как в просвете кишечника, так и уже попав в кровеносное русло. Таким образом, открывается перспектива применения гуматов в качестве энтеросорбентов как при пищевых отравлениях, так и при парентеральных интоксикациях [12].

2. Противовирусная активность.

Самые ранние исследования прямого противовирусного действия гумусовых кислот проводились на вирусах простого герпеса 1-го и 2-го типа [HSV-1, HSV-2]. Эти исследования показали, что гуматы способны блокировать мембранную адгезию вирионов, а значит и их проникновение в клетку [13].

Дальнейшее изучение этого вопроса продемонстрировало, что схожие эффекты гумусовые кислоты оказывают и на другие типы самых разных ДНК- и РНК-вирусов:

Последний пункт (коронавирус, приводящий к развитию атипичной пневмонии) вызывает сегодня особенный интерес исследователей. Этот вирус – прямой родственник коронавируса SARS-CoV-2, который спровоцировал текущую пандемию тяжелого респираторного синдрома COVID-19. И уже есть целый ряд оснований полагать, что гумусовые кислоты могут найти свое место в профилактике этого заболевания [21].

3. Усиление иммунного ответа.

В ряде исследований были продемонстрированы способности гуматов стимулировать активность Т-лимфоцитов хелперной и супрессорной субпопуляций. Также некоторые авторы сообщают, что наблюдали положительное влияние гумусовых кислот на регуляцию системного иммунного гомеостаза. Такая регуляция по их сведениям была обусловлена изменениями работы двух систем [22]:

Также изучалось и влияние гуматов на неспецифическую иммунную защиту клеток и тканей. Обнаружено, что эти соединения способны увеличивать общую резистентность организма за счет стимуляции адренергического обеспечения работы иммунной системы. Эта стимуляция происходила за счет статистически достоверного усиления гуматами синтеза биогенных аминов, в частности, катехоламинов [23]. Одновременно, ряд экспериментаторов указывают, что увеличение неспецифической иммунной активности дополняется и другими механизмами. Например, такое действие гумусовых кислот связывают с активизацией нейтрофильного фагоцитоза, а также запуском лизоцим-ассоциированных ферментных каскадов [24].

4. Антиоксидантные свойства.

Крупные молекулы гумусовых кислот имеют сложное химическое строение. А значит, как и всякий гетерополимер, обладающий третичной и четвертичной структурой, имеют зоны поляризации. Данные участки представляют собой сайты для эффективного связывания активных форм кислорода. Именно благодаря такому строению гуматы и характеризуются антиоксидантными свойствами [25].

Эта функция гумусовых кислот особенно важна для поддержания адекватного энергообеспечения клетки. Ее «энергетические станции» – митохондрии – вырабатывают и запасают энергию в виде молекул АТФ в цикле Кребса. Это цикл протекает в митохондриальном матриксе и на мембране митохондрий. В них задействован ряд трансмембранных протеинов, которые образуют электрон-транспортную цепь. Однако, этот механизм не совершенен – в нем постоянно происходят утечки электронов, в основном, на участке между Комплексом III (убихинол-цитохром с-оксиредуктаза) и Комплексом IV (цитохром-с-оксидаза) [26]. Эти утечки – ведущий путь синтеза активных форм кислорода (АФК). Такие молекулы-супероксиданты способны повреждать мембранные ферментные комплексы митохондрий, негативно влияя на выработку энергии [27]. Гумусовые кислоты нейтрализуют АФК, тем самым сохраняя энергетический гомеостаз клетки [28].

5. Противовоспалительные свойства.

Данная область биологической активности гумусовых кислот исследовалась, пожалуй, наиболее подробно. Было установлено, что гуматы способны подавлять экссудативную и пролиферативную фазы воспаления [29]. Кроме того, они статистически достоверно угнетают воспалительные реакции, которые обусловлены выбросами серотонина, брадикинина, простагландина и гистаминов [30]. При этом, учитывая наличие антигистаминового эффекта, можно предполагать, что гумусовые кислоты обладают и определенным противоаллергическим действием [31].

Также ряд авторов сообщают, что противовоспалительные свойства гуматов основаны на как минимум еще трех механизмах [32]:

6. Стимуляция регенерации тканей.

Главным механизмом ускорения гуматами клеточного деления сегодня считается их способность блокировать агрессивное воздействие АФК на митохондрии. Благодаря этому, клетка получает достаточное количество энергии для активного синтеза ДНК и РНК, внутриклеточной сборки протеинов и прочих пластических процессов. Новые клеточные элементы появляются быстрее, что на макроуровне проявляется, соответственно, ускоренным восстановлением различных тканевых дефектов [33].

Регенераторные и противовоспалительные свойства гумусовых кислот продемонстрировали такую выраженность, что по своей терапевтической эффективности они могут служить альтернативой традиционным фармакологическим препаратам нестероидного противовоспалительного ряда [34]. На настоящий момент медицинские средства, действующим веществом которых являются гуматы, уже разработаны, зарегистрированы в России и активно применяются в работе врачей-клиницистов [35, 36, 37]. Так, препараты с гумусовыми кислотами рекомендованы к назначению при:

Итак, гуматы обладают как минимум шестью подтвержденными профилактическими свойствами. Кроме того, они отвечают и другим требованиям к современным профилактическим средствам [38, 39]:

Если прием гуматов не ставит лечебные цели, описанные выше, то для профилактики различных заболеваний их рекомендовано употреблять в форме продуктов здорового питания. 

Список использованной научной литературы:

Proceedings of VII International Multidisciplinary Conference — (24.05.2021)

Место проведения: Мадрид
Дата проведения: 24.05.2021

Аннотация:

В статье описаны современные научные взгляды на причины, проявления и последствия интоксикаций свинцом и свинец-содержащими соединениями. Рассмотрены основные способы детоксикации и, в частности, сорбирования соединений свинца в просвете кишечника и в кровеносном русле. Оценена возможность применения гумусовых кислот в форме функциональных продуктов здорового питания для хелатного комплексообразования с солями тяжелых металлов.

На настоящий момент для гумусовых кислот уже был экспериментально подтвержден целый ряд терапевтических и профилактических эффектов. В частности исследователи отмечали их противовоспалительное [1], регенераторное [2], иммуностимулирующее [3] и противовирусное [4] действие. Но одним из наиболее изученных и интересных свойств гуматов является их способность нейтрализовывать и ускорять выведение из тканей тяжелых металлов. Эта, по сути, детоксикационная функция, основана на том, что с такими металлическими ионами гумусовые кислоты образуют прочные хелатные соединения [5]. Важной особенностью является также и то, что гуматы характеризуются повышенной аффинностью именно к тяжелым элементам. Это означает, что с цезием, ртутью или, например, стронцием они связываются намного интенсивнее, чем с более легкими кальцием или натрием. Результатом такой связи становятся прочные и одновременно биологически интактные хелатные комплексы, которые исключаются из метаболизма и выводятся либо через кишечник, либо через почки. [6].

В свете данных детоксицирующих свойств гумусовых кислот особенный интерес исследователей вызывает их взаимодействие со свинцом и его соединениями, а также перспективы использования гуматов в качестве неспецифической профилактики сатурнизма [7]. Интерес этот полностью оправдан с клинической точки зрения, поскольку отравления свинцом и свинец-содержащими веществами – наиболее частый тип отравлений тяжелыми металлами в мире [8]. А необходимость профилактики таких отравлений, особенно для жителей крупных мегаполисов, диктуется хотя бы тем фактом, что, согласно утверждению экспертов Всемирной организации здравоохранения, концентрации свинца, которая была бы безопасна для здоровья человека, не существует [9]. И одновременно сброс свинца только в воды мирового океана, не учитывая атмосферные выбросы и почвенные загрязнения, составляет от 450 до 650 тысяч тонн ежегодно [10].

В человеческий организм свинец и его соединения способны проникать несколькими путями: перорально, через дыхательную систему и транскутально [11]. Основным источником таких токсических загрязнений окружающей среды до недавнего времени были автомобильные выхлопы, содержащие тетраэтилсвинец в качестве антидетонационной присадки для топлива, так называемого, этилированного бензина. Однако, в конце XX и начале XXI века практически все страны мира под давлением научного сообщества запретили использование таких присадок. Например, в Российской Федерации этилированный бензин был запрещён с 15 ноября 2002 года [12].

Тем не менее, ситуацию пока рано считать исправленной. Тот тетраэтилсвинец из автомобильных выхлопов, который осаждался до этого времени на почве или попадал в водные резервуары, способен сохраняться там на протяжении десятков лет. Это означает, что у лиц, проживающих в местах с повышенной концентрацией транспортных средств (в крупных городах, около трасс с высоким уровнем трафика и т.д.) до сих пор сохраняется риск хронической свинцовой интоксикации [13].

Кроме того, хоть любое использование свинца и его производных сейчас активно запрещается и регламентируется, до сих пор имеется большое количество сфер человеческой деятельности, где такие соединения находят свое применение. В частности – это [14]:

Отдельно стоит использование свинца в бытовых батарейках, а также в свинец-кислотных аккумуляторах, предназначенных для моторного транспорта. На эти области промышленного производства приходится более 70% глобального мирового потребления свинца [15]. И если сама эксплуатация таких изделий относительно безопасна для человеческого здоровья, то их утилизация – острейшая экологическая проблема. Ведь оболочки батарей или аккумуляторов в естественной среде разрушаются достаточно быстро, а затем начинается выход соединений свинца в окружающую среду. И даже одиночный такой источник может действовать на протяжении многих лет, загрязняя значительное пространство вокруг себя [16].

Мировая статистика показывает, что наиболее часто свинцовые интоксикация в острой и подострой формах становятся результатом несоблюдения техники безопасности при работе с определенными профессиональными вредностями. С опасностью свинцового отравления, в частности, связывают такие профессии, как [17]:

Хронические формы свинцовых интоксикаций возникают чаще в быту. В большинстве своем они связаны всего с несколькими наиболее распространенными факторами [18]:

Особенно уязвимы к интоксикациям свинцом дети младшего возраста. В силу ускоренного метаболизма детского организма, свинец-содержащие соединения абсорбируются в их тканях на 40-50% интенсивнее, чем у взрослых [19]. Кроме того, играет негативную роль и присущее детям стремление класть в рот или даже проглатывать не предназначенные для употребления в пищу предметы, включая, например, загрязненную почву. Наконец, свинец по своему химизму служит в определенной степени аналогом кальция, а потому интенсивно накапливается в костной ткани в процессе активного развития опорного скелета у детей [20].

Клинические эффекты сатурнизма – это, в основном, поражения головного мозга, печени, почек. А при хроническом отравлении этот элемент также накапливается в зубах, ногтевых пластинах и волосяных стержнях. Острая интоксикация проявляется болями в животе, артралгиями, судорожными и синкопальными состояниями. У детей эти проявления выражены еще более ярко, причем нередко с превалированием нейротоксичности в виде эпилептиформных судорог, стойкой неукротимой рвоты, атаксии и нарушений сознания, вплоть до комы [21].

Однако, в среднесрочной перспективе более значимую угрозу представляет именно хроническое, а не острое отравление свинцом. Острая интоксикация всегда имеет активную симптоматику, которая, вкупе с анализом anamnesis vitae и anamnesis morbi позволяет достаточно быстро установить причину патологии и начать адекватное лечение. При хроническом, субклиническом сатурнизме, который иногда может продолжаться годами, выявить причину нарушения состояния человека непросто. У взрослых такие отравления проявляются [22]:

У детей при длительном воздействии свинец приводит к нарушениям умственного развития, а также к хроническим патологиям мозга [23]. Кроме того, для интоксикации свинцом характерен кумулятивный эффект. У женщин во время беременности он покидает костные депо, где накапливался благодаря этому эффекту, и оказывает тератогенное действие на плод, а также может приводит к ее преждевременному прерыванию [24].

В целом, по оценке Института измерения показателей и оценки здоровья (IHME), ежегодно более 1 млн. летальных случаев в мире так или иначе связаны со отравлениями свинцом. С ними же связано более 60% от всех форм задержки умственного развития в детском возрасте, до 10% артериальных гипертоний, около 5% случаев ишемической болезни сердца и более 6% инсультов [25]. А Всемирная организация здравоохранения назвала свинец одним из 10 химических веществ, которые вызывают наибольшее количество проблем со здоровьем [26].

Терапия сатурнизма складывается преимущественно из двух компонентов: прекращение контактов с источником свинцовых соединений и как можно более быстрое и полное выведение токсинов. Для элиминации свинца из тканей при остром отравлении применяют в основном активные комплексообразователи, например, сукцимер [мезо-2,3-димеркаптоянтарная кислота], димеркапрол, CaNa2ЭДТА [динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты] и др. [27] Однако у такой хелатной терапии имеются довольно выраженные побочные эффекты. Разумеется, при острой интоксикации ими можно пренебречь, поскольку вред от массивных доз свинца является намного большим. Однако в случае хронических и субклинических форм, а особенно с профилактической целью такие комплексообразователи применять нецелесообразно [28]. Тем не менее, всем, кто находится в зоне риска по развитию сатурнизма (а это, как минимум, большинство населения современных мегаполисов) такая профилактика необходима.

В качестве такой минимально требуемой профилактики ряд исследователей предлагает использовать гумусовые кислоты, аргументируя это их аффинностью к тяжелым металлам. Дополнительным преимуществом является также их высокая сорбционная емкость: всего 1 грамм гуматов способен хелатировать до 150 мг свинца [29]. Кроме того, гумусовые кислоты имеют очень благоприятный профиль безопасности – они практически не дают побочных эффектов, безопасны для применения в детском возрасте и даже в период беременности [30]. Наконец, ряд исследователей указывает на то, что гуматы с профилактическими детоксикационными целями можно применять в форме функциональных продуктов здорового питания. В нашей стране их производит, например, компания VILAVI INT LTD. В ее ассортименте продукция, построенная на основе гумусовых кислот, объединена в линейку под названием FulXP. В 2020 году эта разработка получила патент Государственного реестра изобретений Российской Федерации [31].

В модельном эксперименте пероральный прием гуматов ингибировал депонизацию свинца в костной ткани даже на фоне его введения в повышенных дозах. Такой же эффект наблюдался и при уже имеющихся субклинических формах сатурнизма. Содержание свинца в органах-мишенях достоверно снижалась всего через 5 недель приема гумусовых кислот [32]. Также отмечалось одновременное антиоксидантное действие гуматов – концентрация маркеров оксидативного клеточного стресса достоверно уменьшалась уже ко второй неделе эксперимента [33]. Авторы подчеркивают важность этого параметра, поскольку ряд негативных биохимических эффектов свинца как раз и связывают с повышенной выработкой активных форм кислорода и истощением возможностей редокс-систем, в частности, использующих глутатион и глутатионредуктазу [34].

Подводя итог анализа научной литературы последних лет, посвященной проблеме сатурнизма, можно сделать вывод о том, что функциональные продукты на основе гумусовых кислот являются перспективным и эффективным способом каждодневной профилактики даже бессимптомных, субклинических форм интоксикации свинцом. Такая профилактика показана большинству жителей крупных современных городов и все тем, кто находится в зоне риска по контакту с соединениями свинца. А применение гуматов в форме здорового питания сделает такую профилактику максимально необременительной. 

Список использованной научной литературы:

Конференция «Современные проблемы и перспективные направления инновационного развития науки» (26.03.2021)

Аннотация:

В статье представлен обзор современной научной литературы, посвязщенной противовоспалительному, антиаллергическому и регенеративному воздействию гумусовых кислот на животные ткани. Описаны возможные механизмы этих биологических эффектов. Рассмотрены перспективы использования гумусовых кислот в качестве функциональных продуктов питания с профилактическими свойствами.

Нестероидные противовоспалительные средства, равно как и препараты, противовоспалительная активность которых основана на их гормональной природе, давно и прочно вошли в арсенал практических клиницистов. Однако, такие лечебные субстанции обладают и рядом негативных свойств, начиная от ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты и до сложностей с фармакологическими схемами применения глюкокортикостероидов [1].

Ввиду вышесказанного целесообразность назначения нестероидных и, тем более, стероидных средств для подавления активности воспалительного процесса должно каждый раз тщательно оцениваться с точки зрения соотношения потенциально неблагоприятного и клинически значимого для пациента действия. Кроме того, учитывая возможные побочные эффекты таких препаратов, довольно крупным группам населения их прием вообще противопоказан. Наконец, в качестве профилактического средства для предотвращения, например, аллергического или аутоиммунного воспаления такие соединения неприменимы вовсе, поскольку обладают избыточной фармакологической активностью [2].

Все это определяет необходимость научного поиска новых классов веществ, обладающих противовоспалительной активностью. Одним из наиболее интересных для дальнейшего изучения на сегодняшний день считаются гумусовые кислоты (гумины, гуматы) [3]. Эти органические высокомолекулярные оксикислоты являются продуктом естественного распада растительных и животных тканей и в последние два десятилетия появилось достаточно научных работ, которые описывают различные аспекты их применения как для терапии различных воспалительных патологий, так и в целях профилактики [4, 5].

На настоящий момент основное внимание исследователей в этой области сосредоточено на изучении биологических эффектов гуматов при воспалительно-аллергических и аутоиммунных поражениях кожных покровов, а также при воспалительно-дегенеративных заболеваниях суставно-мышечного аппарата.

Так, например, ранее было продемонстрировано, что препараты с гумусовыми кислотами способны оказывать лечебное действие при ультрафиолетовой эритеме, снижая выраженность кожных воспалительных реакций [6]. Кроме того, освещенное ранее в научной литературе одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование показало эффективность и безопасность фульвовых кислот, которые являются одной из подгрупп гуминовых соединений, при лечении экземы. По данным этих авторов все параметры безопасности терапии оставались в пределах нормы, без существенных различий в группах эксперимента и контроля. А основные различия наблюдались при оценке общего ответа на лечение, который измерялся по визуальной аналоговой шкале, использовавшей пять характеристик экземы: общая тяжесть течения, эритема, пузырные элементы, кожные трещин и интенсивность отшелушивания эпидермиса. Наиболее выраженными отличиями обладали параметры общей оценки степени тяжести течения экземы и выраженности эритемы. Эти показатели в группе, получавшей фульвовые кислоты, были достоверно ниже, чем в группе, получавшей плацебо [7].

 Еще одно сравнительное исследование было посвящено использованию гуматов при аллергических дерматозах. Как известно, данная патология плохо поддается терапии, а использование действительно эффективных в этом случае кортикостероидных препаратов сопряжено с высоким риском развития побочных эффектов. В этом двойном слепом перекрестном исследовании оценивалось влияние гумусовых кислот на течение дерматозов, вызванных растительными аллергенами и аллергенами домашних пылевых клещей. В группе контроля использовались препараты гидрокортизона. По итогам данного исследования были сделаны выводы о том, что при намного более благоприятном профиле безопасности гумусовые кислоты оказали не менее интенсивное действие, чем кортикостероиды [8].

Кроме того, противоаллергическая активность гуматов при их пероральном приеме была продемонстрирована в ряде модельных экспериментов. Их результаты указывают на то, что гумусовые кислоты подавляли проявления контактной гиперчувствительности в степени, сравнимой с преднизолоном [9]. Кроме того, они влияли и на выраженность воспалительно-аллергического отека тканей [10].

Конкретные биохимические и физиологические механизмы противовоспалительного и противоаллергенного действия гумусовых кислот до сих пор остаются предметом научного поиска и дискуссий. Большинство исследователей сегодня склоняются к мнению о том, что эти свойства гуминов не в последнюю очередь обусловлены третичной и четвертичной структурой их полимерных молекулярных цепей, поскольку на уровне первичной структуры эти соединения обладают довольно широкой гетерогенностью [11]. В свете этого уже имеется целый ряд экспериментально подтвержденных взаимодействий гумусовых кислот с теми или иными звеньями развития воспалительных и/или аллергических реакций:

При поражениях суставно-двигательного аппарата гумусовые кислоты также показали высокую эффективность. Так, в проведенном ранее исследовании динамика клинических и функциональных показателей у пациентов с остеоартрозом по данным шкалы WOMAC, не продемонстрировала значимых отличий между группами, получавшими гумины и традиционные нестероидные противовоспалительные средства. Но при этом профиль безопасности гумусовых кислот оказался достоверно лучшим [22].

Другое исследование пациентов с артритом показало, что применение гуматов объективно улучшало регионарный околосуставный кровоток по результатам реовазографии. Также эти авторы указывают на активизацию трофических и обменных процессов в окружающих сустав тканях и более выраженное купирование спастико-ишемического синдрома [23]. Гумусовые кислоты статистически значимо подавляли воспаление в суставных тканях, а также снижали выраженность аутоиммунных реакций. Этот эффект был зафиксирован в ряде объективных лабораторных обследований и проявлялся снижением СОЭ, уменьшением лейкоцитоза и концентрации миелопероксидазы, интерлейкинов и ФНО-альфа. Кроме того, в цитологических анализах было отмечено восстановление клеточного баланса моноцитарно-макрофагальных клеточных систем, а также субпопуляций Т-лимфоцитов, обладающих иммунорегуляторными свойствами [24].

Примечательно также и то, что практически во всех экспериментах, где изучалось угнетение воспаления при помощи гумусовых кислот, одним из частых выводов авторов была констатация факта того, что интенсивность действия гуматов редко когда уступала интенсивности действия как стероидных, так и нестероидных препаратов [25].

Наконец, помимо противовоспалительной и противоаллергической активности авторы отмечали и репаративные эффекты гумусовых кислот [26]. В проспективных исследованиях этому воздействию гуматов отводилась особенная роль, поскольку для успешного разрешения клинического случая, а также для профилактической эффективности недостаточно только лишь подавить воспаление. Необходимо также сделать и следующий шаг, связанный с метаболической и анатомической регенерацией тканей и заживлением возникших повреждений. Здесь наиболее пристальное внимание вызывали способности гумусовых кислот улучшать регионарное кровообращение, а также стимулировать обменно-трофические процессы [27].

Такие биологические эффекты связывают с тем, что гумины могут образовывать множественные водородные и ковалентные связи с биополимерными молекулами, в частности, коллагеном и эластином. Это увеличивает механическую и химическую резистентность коллагеновых волокон и одновременное ускоряет процесс их созревания [28]. В результате ускоренными темпами воссоздается нормальный соединительнотканный каркасный ретикулюм кожных покровов, который в дальнейшем служит качественной матрицей для активной пролиферации новых клеточных популяций [29]. Более того, есть сведения о том, что гумусовые оксикислоты стимулируют клеточное деление посредством фермент-зависимой активации синтеза нуклеиновых кислот, а также матричной сборки протеинов в клетках-прародителях. Благодаря этому на макроуровне заметно ускоряется заживление различных тканевых повреждений в виде поствоспалительных очагов, изъязвлений и т.д. [30].

Здесь нужно особо отметить способность гуматов стимулировать регенерацию язвенных дефектов слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта [31]. Это возвращает нас к началу статьи, где мы указывали на негативные ульцерогенные эффекты некоторых нестероидных противовоспалительных средств. Гумусовые кислоты принципиально отличаются от них тем, что при сохранении способности подавлять воспаление они одновременно обладают широкими репаративными возможностями, в том числе и в отношении язвенных поражений пищеварительного тракта. Такое антиульцерогенное действие исследователи объясняют макроколлоидными и адгезивными свойствами гуминов [32].

На основе вышеприведенного метаанализа данных современной научной литературы можно сделать вывод о том, что гумусовые кислоты представляют собой перспективную альтернативу традиционным противовоспалительным средствам. Они обладают как минимум не меньшей эффективностью, но при этом лишены многих негативных свойств как стероидных, так и нестероидных препаратов. Более того, по сведениям ряда авторов гумины не обладают токсичностью и не оказывают на организм человека канцерогенного или тератогенного действия [33].

Это означает, что их можно использовать не только, как терапевтическое средство, но и как способ эффективной профилактики как минимум аллергических реакций кожи и аутоиммунных поражений суставов. 

Список использованной научной литературы:

Конференция «Актуальные вопросы науки» — (11.01.2021)

Аннотация:

В статье проанализированы сведения современной научной литературы, посвященной использованию гумусовых веществ в качестве иммуностимулирующего средства. Дана характеристика гумусовым кислотам, как перспективному классу соединений для профилактики и комплексной терапии иммунодефицитных состояний.

Любая разбалансировка функций иммунной системы, изменения ее реактивности, а также нарушения качественного и количественного состава ее компонентов, ведут к возникновению тех или иных патологий. При иммунодефицитных состояниях – это подверженность макроорганизма инфекционным поражениям, при чрезмерно выраженном ответе на сенсибилизацию – аллергические нарушения, при патологических реакциях на собственные ткани и клетки – аутоиммунные нозологии и т.д. [1]

Более того, согласно статистическим данным ВОЗ, распространенность заболеваний иммунной системы в человеческой популяции неуклонно увеличивается. А значит, растет и потребность в как можно более безопасных средствах, способных нормализовать и улучшить работу иммунитета [2]. Особенную актуальность эта потребность приобрела в 2019-2020 году в связи с пандемией коронавируса SARS-CoV-2. На настоящий момент в арсенале инфекционистов еще не имеется ни одной вакцины, прошедшей полный цикл клинических испытаний. Все препараты, которые уже используются сегодня, одобрены по ускоренной процедуре ввиду критической важности начала вакцинации. Но даже с учетом этого факта мировое производство вакцин сейчас все еще не способно покрыть даже часть потребностей человечества. А значит, по большому счету, риск заболевания острым респираторным синдромом COVID-19, а также тяжесть протекания патологии и ее прогноз все еще во многом зависят именно от состояния иммунной защиты конкретного человека, что выводит роль иммуностимуляторов на передний план в вопросах профилактики.

В качестве одного из таких иммуностимуляторов многими учеными сейчас рассматривается группа сложных полициклических соединений, называемых гумусовыми или гуминовыми кислотами [3]. По нашему мнению, более корректным является использование термина «гумусовые», поскольку он отражает происхождение этих веществ, как продуктов естественного распада животных и растительных тканей. А гуминовые кислоты – это один из трех классов гумусовых соединений, куда также относятся гиматомелановые и фульвовые кислоты, различающиеся по своей растворимости [21].

При иммунодефицитных состояниях особенный интерес современных исследователей вызывают перспективы использования гумусовых веществ при общей вариабельной иммунологической недос­таточности (ОВИН) [4]. В качестве обособленной нозологической единицы данное нарушение клиницисты начали выделять относительно недавно. Но уже сейчас оно рассматривается, например, в качестве одной из основных причин сезонных всплесков ОРВИ, а в Европе ОВИН считается наиболее часто встречающимся типом гуморального иммунодефицита [5]. Этиологические факторы и патогенез данного заболевания пока еще точно не определены, но тем не менее, уже известно, что оно связано с количественной недостаточностью В-клеток, с нарушением их диф­ференцировки и производства иммуноглобулинов, а так­же с нарушением регуляторных функций Т-лимфоци­тов [6]. Клеточные компоненты иммунитета при ОВИН демонстрируют меньший срок жизни, в них отмечаются метаболические дефекты акти­вации и пролиферации, а также наблюдается нарушение синтеза некоторых цитокинов преимущественно интерлейкинового ряда. Клинические проявления ОВИН обладают значительным полиморфизмом, но ведущими симптомами являются неспецифические инфекционные поражения, причем зачастую вызванные слабопатогенными микроорганизмами, а также различные нарушения работы желудочно-кишечного тракта [7].

Роль гумусовых веществ, как части комплексной профилактики и терапии ОВИН, основана на их способности влиять на активацию иммунного ответа. В ряде исследований было продемонстрировано, что они повышают активность Th-1 клеток и стимулируют пролиферацию лимфоцитов как раз через увеличение продукции цитокинов, в частности интерлейкина-2, 5 и 6, а также фактора некроза опухоли-альфа. Цитокины представляют собой основу межклеточной коммуникации, и, в частности, играют ведущую роль в обмене информацией между различными звеньями иммунной системы [8]. Отдельно следует отметить значение достаточной продукции интерлейкинов, как средства ингибирования роста злокачественных новообразований. И хотя на настоящий момент достоверных данных о стимуляции противоопухолевой иммунной защиты приемом гумусовых кислот пока явно недостаточно, эта тема нуждается в дополнительном внимательном изучении [9].

Помимо этого, имеются сообщения о том, что пероральный прием гумусовых кислот приводит к усилению антибактериальной активности сыворотки крови, фагоцитарной активности, активности лизоцима и бактериальной агглютинации [10]. Также отмечена способность гумусовых веществ ингибировать адсорбцию бактериальных липополисахаридов (ЛПС) на клеточных мембранах организма-хозяина, а также выступать в качестве экзогенных индукторов синтеза интерферонов. Причем продукцию интерферонов стимулируют в основном гуминовая и гиматомелановая фракции [11].

Фульвовые кислоты более пристально изучались в качестве средств для борьбы с аллергическими реакциями [19]. Такие исследования проводила научная коллаборация специалистов Национального института здравоохранения США (NIH), Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и Американского колледжа ревматологии [12]. Результаты работы этой группы исследователей свидетельствуют о том, что фульвовые кислоты при аллергических реакциях немедленного типа селективно ингибируют экспрессию ряда генных маркеров, что приводит к снижению клинической остроты данных нарушений. Кроме того, при приеме фульвовых кислот отмечено и уменьшение поступления в клетки ионов кальция, что закономерно вызывало снижение их потенциала с затруднением передачи импульса. В комплексе такие воздействия вели к тому, что аллергические реакции у пациентов протекали намного менее бурно и стремительно, чем обычно [20]. Также при аллергии, вызванной бактериальными эндотоксинами, которые чаще всего представляют собой именно ЛПС, дополнительный эффект снижения остроты проявлений достигался за счет вышеописанной способности гумусовых веществ препятствовать адсорбции этих молекул на клеточных мембранах [13].

Отдельного внимания заслуживают исследования влияния фульвовых кислот на течение таких аутоиммунных патологий, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, бронхиальная астма и т.д. В эксперименте при длительном употреблении гумусовых веществ отмечалось восстановление клинических показателей крови, нормализация концентрации С-реактивного протеина, снижение титров патологических иммуноглобулинов, поражающих собственных клетки пациента [14, 15].

Основываясь на вышеприведенных данных современной научной литературы, можно сделать вывод о том, что гумусовые кислоты являются эффективным и весьма перспективным классом соединений для коррекции самых разных нарушений иммунного гомеостаза, как при ОВИН, так и при аллергических или аутоиммунных патологиях. Дополнительным достоинством этих веществ служит их отличная переносимость и отсутствие побочных эффектов [16, 17]. В целях профилактики иммунодефицитных состояний и общего укрепления иммунной защиты (в том числе и противовирусной) [22] гумусовые кислоты рекомендовано применять в качестве продуктов здорового питания. 

Иммунобиологическая и иммуностимулирующая активность гумусовых кислот, а также тесно связанное с ней противовирусное действие сегодня интенсивно изучаются как в России, так и в зарубежных профильных учреждениях [18]. Например, в этом направлении в рамках государственного задания (шифр: «Иммунитет-16») ведет научную работу ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, на разработки в данной сфере выделяет гранты Российский фонд фундаментальных исследований и Немецкая служба академических обменов DAAD, а международное гуминовое общество (IHSS) запустило масштабный проект «Antiviral activity of humic substances and it is relation to molecular structure».

Список использованной научной литературы:

Конференция «Медицина и здравоохранение в современном обществе» — (05.12.2020)

Аннотация:

В статье приведены данные современных научных исследований, посвященных использованию гумусовых кислот в качестве средства для профилактики и лечения вирусных инфекций. Проанализирована возможность применения гумусовых кислот в условиях пандемии острого респираторного снидрома COVID-19.

Вакцинация при всей своей полезности в предотвращении тяжелых клинических случаев при ряде серьезных инфекционных нозологий не может считаться оптимальным профилактическим средством. Наглядным примером несовершенства этой методики служат некоторые типы вирусных патологий. Основные проблемы, которые стоят на пути разработки универсальных вакцин – это гипермутабельность многих видов и типов вирусов, а также их крайнее генетическое многообразие.

Например, вакцины от вируса гриппа каждый год разрабатываются на основе всего лишь представления инфекционистов о том, какие именно штаммы в этом сезоне выйдут на пандемический уровень. Конечно, имеющиеся на настоящий момент механизмы прогнозирования и общая база накопленных статистических данных позволяют заметно увеличить достоверность таких прогнозов, но тем не менее, элемент случайности все еще велик. А платой за такие ошибки становятся огромные потери финансов и времени, потраченных на разработку неэффективных вакцин. Более того, на следующий год вирус гриппа в силу своей гипермутабельности меняет химизм антигена и всю эту схему мы вынуждены проходить заново и опять появляется риск прогностической ошибки и связанных с ней расходов.

Генетическое разнообразие вирусов хорошо иллюстрирует папилломавирус человека. Он является важным этиологическим фактором таких серьезных онкологических патологий, как, например, рак шейки матки – второе по частоте злокачественное заболеваний у женщин. Но данная группа патогенов включает 5 родов, 27 видов и более 170 штаммов. Да, уже имеются вакцины против наиболее распространенных типов ВПЧ, но защищают они максимум от всего четырех его видов (серотипы 6, 11, 16 и 18), чего однозначно недостаточно на фоне общего генетического разнообразия ВПЧ.

Именно поэтому в актуальной вирусологии растет интерес к поиску и исследованию агентов широкого спектра действия, которые способны нейтрализовать вирусную инфекционность путем связывания с липидными или гликопротеидными фрагментами оболочки вириона. С высокой степенью вероятности эффективность таких соединений не будет зависеть ни от гипермутаций поверхностных вирусных антигенов, ни от их генетического разнообразия.

В качестве одного из таких соединений современные исследователи рассматривают гумусовые кислоты [1]. Гумусовые кислоты – это группа высокомолекулярных оксикислот, имеющих в своем химическом составе азот и бензоидное ядро. Они образуют супрамолекулярные гетерополимерные структуры, которые формируются в процессе естественного распада тканей растений и/или животных [2]. Эти гетерополимеры классифицируют согласно их растворимости в тех или иных средах:

Несмотря на то, что разные гумусовые кислоты имеют несколько разный химический состав, физико-химические исследования доказывают возможность выделения их в обособленную группы органических веществ [4]. Современный подход к их изучению рассматривает гумусовые кислоты, как гетерогенные соединения, состоящие из сходных структурных единиц. А биологическое действие их во многом определяются третичной и четверичной структурой таких комплексов [5]. Именно благодаря этому, характеризуясь сложным химизмом, гумусовые соединения обладают общими принципами строения и похожими свойствами [6].

Профилактические и терапевтические эффекты гумусовых кислот в настоящий момент исследуются достаточно плотно [7]. И одним из наиболее интересных направлений является как раз их противовирусная активность. На настоящий момент уже экспериментально доказана эффективность применения гумусовых кислот против таких вирусов, как [8, 9, 10, 11, 12, 13]:

1. Вирус Коксаки – одна из основных причин возникновения асептического менингита.

2. Вирус простого герпеса 1-го типа (HSV-1), который вызывает обычный лабиальный герпес.

3. Вирус простого герпеса 2-го типа (HSV-2) – этиологический фактор генитальных герпетических поражений.

4. Цитомегаловирус (HSV-5) – причина цитомегаловирусных инфекций, особенно опасных в перинатальном периоде и при иммунодефицитных состояниях.

5. Поксвирусы, вызывающие различные оспоподобные патологии.

6. Вирусы иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) и типа 2 (ВИЧ-2).

7. Вирус полиомиелита.

8. Вирусы гриппа типов А и В.

9. Вирусы атипичной пневмонии (SARS-CoV-1).

В свете текущих событий, связанных с объявленной ВОЗ пандемией тяжелого респираторного синдрома COVID-2019, особый интерес вызывает последний пункт приведенного списка. Коронавирус атипичной пневмонии SARS-CoV-1, который в 2002-2003 году вызвал эпидемию, является прямым родственником SARS-CoV-2. А значит, с высокой долей достоверности можно сделать выводы, что гумусовые кислоты будут эффективны и против актуального типа коронавируса. [14].

Основным механизмом противовирусного действия гумусовых кислот на данный момент считается их высокая тропность к соединениям, входящим в состав вирусных капсидов [15]. Соответственно, в отношении большинства вирусов их ингибирующий эффект проявляется преимущественно на самых ранних стадиях вирусной репликации, а именно в затруднении адгезии вирионов на мембранах соматических клеток. А, как очевидно, без адгезии невозможно и проникновение вируса в клетку, что ведет к прерыванию его жизненного цикла [16].

Данную тропность исследователи объясняют, прежде всего, водородными связями между молекулярными комплексами гумусовых гетерополимеров и различными элементами капсида. То есть, полианионные гумусовые кислоты занимают положительно заряженные домены гликопротеинов вирусной оболочки, которые необходимы для прикрепления вируса к поверхности клетки [17]. Более того, электронно-микроскопическое исследование вирусов гриппа, нейтрализованных путем воздействия гумусовых кислот, продемонстрировало, что вирусные частицы практически полностью покрываются слоем этих аморфных соединений. В некоторых случаях даже наблюдались нарушения целостности вириона [18].

Очевидно, что такие изменения существенно снижают инфекционность вирусных частиц. Как правило, потеря инфекционности также сопровождалась потерей гемагглютинирующей активности. [19] Важнейшим преимуществом исследователи считают также тот факт, что данное действие гумусовых кислот не обладает специфичностью в отношении определенных штаммов, серотипов, видов и даже родов вирусов. Соответственно, можно сделать вывод, что эти вещества продемонстрируют эффективность не только в отношении вышеперечисленных патогенов, но и в отношении любых других вирусных инфекций [20]. Кроме того, имеются сведения о том, что покрытие вирусной оболочки гумусовой кислотой значительно усиливает реактивность иммунной системы в отношении этого вируса.

Кроме того, для гумусовых соединений подтверждены и довольно выраженные противогрибковые свойства. Гумусовые кислоты способны задерживать рост Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Aspergillus niger и Candida albicans в концентрациях, которые полностью сопоставимы с фунгицидной активностью нистатина и нитрофунгина [21]. Это особенно важно для лиц, имеющих нарушения иммунного статуса, вызванные общей ослабленностью организма, приемом иммуносупрессивных средств или ВИЧ-инфекцией.

На основе приведенного анализа современной научной литературы можно сделать вывод о том, что гумусовые кислоты, как противовирусное средство, являются, прежде всего, способом профилактически вирусных инфекций, поскольку блокируют способность вируса прикрепляться к клетке-хозяину, проникать в нее и реплицировать себя. Если вирус успевает проникнуть в хозяйскую клетку до начала использования гумусовых кислот, то его репродуктивный процесс не останавливается. Однако, при гибели инфицированной клетки и выходе вирионов в кровоток, наличие там гумусовых кислот результативно препятствует дальнейшему заражению других клеток. Это эффективно снижает общую вирусную нагрузку на организм, а значит, можно говорить и об определенном терапевтическом действии гумусовых кислот в отношении активных вирусных инфекций.

Наконец, значительным преимуществом гумусовых веществ служит и то, что они полностью нетоксичны, не вызывают побочных эффектов, а также не обладают тератогенным, эмбриотоксическим и канцерогенным действием [22].

Список использованной научной литературы:

Конференция «Инновационно-техническое развитие науки и образования в XXI веке» (31.07.2020)

Аннотация: 

В статье описаны основные биохимические и фармакологические эффекты влияния гумусовых кислот на организм человека. Рассмотрены перспективы и возможности использования этого класса соединений в качестве средства для связывания, нейтрализации и выведения различных токсинов с целями неспецифической профилактики и\или в качестве части комплексной терапии различных заболеваний.

Современная городская среда с неблагоприятными экологическими характеристиками воздуха, почв и водных ресурсов в последние годы все увереннее выдвигается на лидирующие позиции среди причин заболеваемости хроническими патологиями. Избежать влияния факторов промышленного загрязнения окружающей среды в условиях техногенного урбанизированного общества практически невозможно. Для этого нужно полностью менять все технологические процессы, переводя производства, транспорт и прочие области человеческой деятельности на «зеленые» методы работы. Разумеется, данный подход, хоть и реализуется частично в некоторых странах, в глобальном масштабе смотрится пока утопично. А потому следует обратить самое пристальное внимание на способы как можно более быстрого, полного и безопасного выведения токсинов из человеческого организма. В качестве одного из таких способов отечественные и зарубежные исследователи рассматривают употребление гумусовых кислот.

Гумусовые кислоты – это обширная группа высокомолекулярных оксикислот, в состав которых всегда входит азот и бензоидное ядро [2]. Согласно современных научным представлениям эти соединения представляют собой сложные гетерополимеры, образующие супрамолекулярные структуры. Формируются гумусовые кислоты в процессе естественного разложения тканей растений и/или животных [24]. Их принято делить на три класса согласно растворимости в тех или иных средах:

Несмотря на то, что гумусовые кислоты весьма неоднородны по своему химическому составу, современные исследования свидетельствуют о том, что их можно выделить в отдельную группу органических соединений гетерогенной природы [5]. Это становится возможным благодаря тому, что гумусовые вещества характеризуются общим принципом молекулярного строения и сходными физико-химическими свойствами [6, 7, 8, 9]. А биологически значимые эффекты каждого из этих гетерополимеров во многом определяются его третичной и четверичной структурой [10].

На сегодняшний день для гумусовых кислот исследованиями было подтверждено уже несколько таких эффектов:

1. Противовирусная активность. Гумусовые вещества способны блокировать мембранную адгезию вирионов и их проникновение в клетку. Эти свойства они проявляют в отношении вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа [HSV-1, HSV-2] [11], цитомегаловируса, вируса гриппа типов А и В, вируса Коксаки, вируса иммунодефицита человека, вируса геморрагической лихорадки, а также коронавируса атипичной пневмонии SARS-CoV-1 [21, 22].

2. Усиление иммунного ответа. Для гумусовых кислот была продемонстрирована способность стимулировать активность Т-лимфоцитов и нейтрофильный фагоцитоз [18], подтверждено положительное влияние на регуляторный механизм иммунного гомеостаза [16, 17] и неспецифическую иммунологическую реактивность [4].

3. Ускорение тканевой регенерации. Гумусовые кислоты ускоряют процессы клеточного деления посредством активации синтеза дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот, а также внутриклеточной сборки протеинов. Реализуется этот механизм преимущественно через ферментную стимуляцию белкового и нуклеинового метаболизма. Результатом становится ускоренное появление новых клеток, а следовательно, на макроуровне – восстановление различных тканевых дефектов в виде ран, изъязвлений и т.д. [19].

4. Противовоспалительные свойства. Многие исследователи сообщают о том, что гумусовые кислоты способны угнетать воспалительные реакции, протекающие с участием гистамина, серотонина, брадикинина и простагландина. Гумусовые вещества статистически достоверно ингибируют экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Причем интенсивность этого подавления была сопоставима с эффективностью традиционных фармакологических препаратов нестероидного противовоспалительного ряда [20, 25].

Уже сегодня ряд фармакологических препаратов, имеющих в своем составе гумусовые кислоты, зарегистрированы в Российской Федерации и рекомендованы к практическому применению при хронических и подострых радикулитах, плекситах, невралгиях различного генеза, ревматоидном артрите, инфекционных полиартритах, артрозах, хронических заболеваниях среднего уха и придаточных пазух носа, хронических фарингитах, ринитах и других патологиях [14].

Но одним из важнейших биологических свойств гумусовых кислот является их способность стимулировать работу печени и почек по нейтрализации и выведению токсинов, а также самостоятельно связывать и инактивировать разнообразные опасные для человеческого организма вещества.

Детоксикационная функция гумусовых кислот обусловлена, прежде всего, тем, что с ионами металлов они образуют прочные ассоциации. Более того, они обладают повышенной аффинностью, в первую очередь, именно к тяжелым элементам. Со свинцом, барием, цезием, ртутью или стронцием гумусовые вещества связываются намного активнее, чем с кальцием или натрием. В результате формируются тяжелые, прочные и при этом биологически интактные комплексы, которые в неизмененном виде выводятся из организма либо через кишечник, либо через почки. Также необходимо отметить, что гумусовые кислоты обладают крайне высокой сорбционной емкостью: всего 1 их грамм связывает 30 мг цезия, 18 мг стронция, 60–150 мг свинца, 300 мг ртути, 300–600 мг золота или 85–100 мг палладия [1, 26]. Помимо этого, нужно учитывать, что некоторые из вышеперечисленных элементов не только сами по себе токсичны для организма, но и попадают в него в изотопных формах, обладающих радиоактивностью. Гумусовые кислоты сорбируют и выводят такие долгоживущие радионуклиды одновременно с тяжелыми металлами и металлоидами, не дающими проникающего излучения.

Интересен также тот факт, что при взаимодействии с более легкими элементами (фосфор, калий, натрий, кальций, магний, железо, марганец, цинк, медь и др.) гумусовые вещества формируют хелатные соединения, что увеличивает их поступление в клетку из межклеточного пространства. То есть, мембранотропность гумусовых кислот в данном продукте позволяет им выполнять транспортную функцию в отношении микроэлементов [12, 26].

Гумусовые кислоты обладают сорбционным действием не только в отношении простых элементов, но и в отношении сложных токсических молекул органической и/или неорганической природы. Более того, данная функция реализуется как в условиях кишечника, так и при всасывании гумусовых веществ из него в кровь. Это было показано в эксперименте, в ходе которого животным вводили субкритические дозы повреждающего агента (стрихнина, фенилгидразина, четыреххлористого углерода). Экспериментальной группе также на протяжении 10 суток перед применением этих токсинов предварительно вводили относительно небольшие количества гумусовых кислот. В результате выживаемость животных в этой группе увеличивалась на 30-70 % по сравнению с контрольной. Это дает основания предполагать высокую активность гумусовых кислот при использовании их в качестве энтеросорбентов, как при пищевых отравлениях, так и при парентеральных интоксикациях [13].

Также представляется разумным применение гумусовых кислот в сочетании с другими соединениями, которые имеют более узкие детоксикационные свойства в отношении определенных органов или систем. Так, возможно использование гумусовых кислот в комплексе с некоторыми гепатопротекторами, например, с полипренолами растительного происхождения. Для этого класса веществ функция защиты печеночных тканей, а также стимуляция детоксикационной функции печени является одной из приоритетных [27, 28, 29]. Более того, при исследовании гепатопротекторных свойств полипренолов у них нередко отмечалась способность не только улучшать работу печени по нейтрализации самых разнообразных токсинов, но и также стимулировать процессы регенерации поврежденных клеточных мембран гепатоцитов [30]. У пациентов с липодистрофическими изменениями печеночной ткани прием полипренолов вызывал статистически достоверное уменьшение фиброзного индекса на фоне депрессии избыточного синтеза коллагена, а также увеличение эластичности печеночной ткани с подавлением воспалительных реакций.

Противовоспалительный эффект полипренолов исследователи объясняют угнетением действия липооксигеназ и протеинкиназ, а также уменьшением выброса цитокинов, в частности, лейкотриенов [31]. Ряд представителей медицинского сообщества даже высказывают мнение о том, что по выраженности фармакологического воздействия на печеночные ткани полипренолы не уступают некоторым фитопрепаратам, которые сейчас используются в повседневной врачебной практике в качестве традиционных гепатопротекторов [32]. На основании метаанализа нескольких клинических исследований было выдвинуто предложение о применении экзогенных полипренолов в комплексной практической терапии хронических воспалительных и цирротических поражений печени, а также в терапии липидных дистрофий и гепатоинтоксикаций различного генеза [33, 34].

Еще одним примечательным сочетанием полезных свойств разных веществ будет комплексное применение гумусовых кислот и экзогенных кетоновых тел, применяемых в форме натриевых, кальциевых и магниевых солей β-гидроксибутирата. Для этого класса соединений в экспериментах была продемонстрирована возможность использования в условиях токсического поражения головного мозга и других отделов центральной нервной системы. Так, ряд исследователей сообщают о нейропротекторном действии экзогенно индуцированного кетоза в подобных случаях [35, 36]. Одновременно с этим экзогенные кетоны могут применяться в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии и  нейродегенеративных заболеваний, в том числе и для борьбы с возрастными изменениями когнитивной сферы [40]. Также они будут полезны для лечения депрессивных состояний и для психотонического воздействия на ЦНС [38]. Помимо терапевтических целей экзогенные кетоновые тела широко используются для краткосрочной стимуляции активности центральной нервной системы, для увеличения физической и психологической выносливости и для стресспротекции [37, 39].

Весомым преимуществом применения гумусовых кислот является то, что они практически никогда не вызывают острую или хроническую интоксикацию организма [16]. Кроме того, в ряде экспериментов было доказано, что они не обладают также тератогенными, эмбриотоксическими и канцерогенными свойствами [23]. А академик Вернадский на основании собственных исследований утверждал, что гумусовые кислоты представляют собой наиболее естественную и термодинамически устойчивую форму сохранения органических соединений в биосфере [4].

В качестве профилактического средства, для ускоренного выведения токсических веществ через кишечник и/или почки, а также для стимуляции детоксикационной функции печени гумусовые кислоты рекомендовано использовать не в форме медицинских препаратов, а в форме продуктов здорового питания. 

Список использованной научной литературы:

1. Холин Ю. В. Гумусовые кислоты, как главные природные комплексообразующие вещества.// Научно-популярный журнал Universitates, 2001, №4.

2. ГОСТ 27593-88[2005]. ПОЧВЫ. Термины и определения. // УДК 001.4:502.3:631.6.02:004.354

3. Попов А. И. Гуминовые вещества: свойства, строение, образование. // СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2004.— 248 с. ISBN 5-288-03516-4

4. Вернадский В. И. Биогеохимические очерки. // 1922-1932. Ленинград, 1940.

5. Александрова Л. Н. Процессы гумусообразования в почве. Гумусовые вещества почвы [их образование, состав, свойства и значение в почвообразовании и плодородии] // 1970, Записки Ленинградского сельскохозяйственного института. Вып. 9. Ленинград. Т. 142.

6. Гришина Л. А., Копцик Г. Н., Макаров М. И. Трансформация органического вещества почв. // Москва, 1990.

7. Кононова М. М. Органическое вещество почвы, его природа, свойства и методы изучения. // Москва, 1963.

8. Орлов Д. С. Гумусовые кислоты почв и общая теория гумификации. // Москва, 1990.

9. Beyer L. The chemical composition of soil organic matter in classical humic compound fractions and in bulk samples a review// Journal of Plant Nutrition and Soil Science, 1996. Bd. 159.

10. Cook R. L., Langford C. H. A Biogeopolymeric View of Humic Substances with Application to Paramagnetic Metal Effects on 13C NMR // Understanding Humic Substances. Advanced Methods, Properties and Applications, Cambridge, 1999.

11. Klöcking R., Helbig B., Schötz. G., Wutzler P. A Comparative Study of the Antiviral Activity of Low-Molecular Phenolic Compounds and their Polymeric Humic Acid-Like Oxidation Products // The Role of Humic Substances in the Ecosystems and in Environmental Protection: Proc. 8th Meeting IHSS, Wroclaw, Poland, 1997.

12. Lobartini J. C., Orioli G. A. Absorption of iron Fe-humate in nutrient solutions by plants // Plant and Soil. 1988. Vol. 106. N 62.

13. Лотош Т. Д. Экспериментальные основы и перспективы применения препаратов гуминовых кислот торфа в медицине и сельскохозяйственном производстве // Биологические науки: научные доклады высшей школы. № 10 [334]. 1991.

14. Машковский М. Д. Лекарственные средства [пособие для врачей]. В 2 ч. Ч. 1. // Москва, 1967.

15. Парфенов В. В., Салмина З. А. Продукт окислительно-щелочной деструкции органических отходов биогенного происхождения. Токсиколого-гигиеническая характеристика // Медицина труда и промышленная экология, 1994. № 3.

16. Бузлама А.В., Чернов Ю.Н. // Экспериментальная и клиническая фармакология – 2010. – Т. 73, № 9. – С. 43–48.

17. Китапова Р.Р., Зиганшин А.У. // Казанский медицинский журнал. – 2005. – Т. 96, № 1. – С. 84–89.

18. Грибан В.Г. К механизму действия препаратов гуминовой природы на организм животных. Органическое вещество торфа. – Минск, 1995. – 120 с.

19. Исматова Р.Р., Дмитрук С.Е. // Современные наукоемкие технологии. – 2007. – № 3. – С. 28–30.

20. Зиганшин А.У., Мусина Л.Т. // Казанский медицинский журнал. – 2007. – Т. 88, № 5. – С. 493–495.

21. Beer A.M., Lukanov J., Sagorchev P. // Peatlands Internat. – 2003. – Vol.1. – P.25–29.

22. Klöcking R. // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. – 2002. – Vol.13. – Р.241–249.

23. Королева С.В., Львов С.Е., Калинников Ю.А., Вашурина И.Ю. // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2008. – Т. 13, № 3. – С. 47–51.

24. Пуцыкин Ю.Г. Гуминовые кислоты как особый тип органоминеральных полимеров //XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. – Казань, 2003. – Т. 3. – С. 349.

25. Кузнецов Р.А., Перетятко Л.П. // Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – Т. ХIV, № 3. – С. 20.

26. Котова Т.В., Чандра-Д`Мелло Р., Гречканев Г.О. // Медицинский альманах. – 2013. – № 6. – С. 75–78.

27. Лаптева Е.Н. и соавт. Клинико-морфологические особенности течения неалкогольной жировой болезни печени. НАЖБП и их коррекция при ожирении. Материалы к юбилейной двадцатой объединенной российской гастроэнтерологической неделе. 2014.

28. Атлас Е.Е. и соавт. Применение гепатопротектора Ропрен в лечении НАЖБП у больных с ожирением. Материалы ХХI Российского конгресса «Гепатология сегодня». 2016.

29. Попова Ю.Р. и соавт. Опыт применения растительного гепатопротектора Ропрен в терапии болезней печени. Успехи современной науки и образования. 2016, 9 (3).

30. Trentalance A. Dolichols and proliferating systems. Acta Biochimica Polonica., 1994., vol. 41.

31. Padmalatha Rai S. and others. In vitro, in vivo and in silico antiarthritic studies of polyprenol from Kirganelia reticulata Baill. Journal Of Biochemical Technology., 2012., vol. 5.

32. Вайс Е.В., Сыров В.Н. и соавт. Влияние полипренолов пихты и карсила на течение алкогольного гепатита. Экспериментальная и клиническая фармакология., 2012., № 4.

33. Эгамова Ф.Р., Юсупова С.М., Захидова Л.Т. и соавт. Перспектива использования различных природных соединений для нормализации обменных процессов в печени при стрессе. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. Приложение № 37. Гепатология сегодня: материалы XVI Российского конгресса., 2011., № 1.

34. Ван Е.В. и соавт. Фармакотерапевтическое действие полипренолов при токсическом поражении печени. Инфекция, иммунитет и фармакология. Ташкент., 2013., № 3.

35. Stafstrom, C. E. The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders // Frontiers in Pharmacology. 2012. Vol. 3.

36. McDonald, T.J.W. The Expanding Role of Ketogenic Diets in Adult Neurological Disorders // Brain Sciences. 2018. Vol. 8.

37. Отчет о клинических испытаниях кетопродуктов отдела лечебного и профилактического питания ГУ НИИ Питания РАМН. – М., 2003.

38. Davies H.J., Baird I.M., Fowler J., // Metabolic response to low–and very–low–calorie diets. American journal of clinical nutrition. 1989. Vol.49. №2.

39. Volek, Jeff S. Metabolic characteristics of keto-adapted ultra-endurance runners // Metabolism. 2016. Vol. 65, no. 3.

40. Vanitallie, T. B., Nonas, C., Di Rocco, A., Boyar, K., Hyams, K., and Heymsfield, S. B. Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility study. // Neurology, 2005, 64, 728–730.

Конференция «Концепции современного образования» — (30.07.2020)

Аннотация:

В статье описаны основные биохимические и фармакологические эффекты влияния гумусовых кислот на организм человека, доказанные в ходе исследований, также рассмотрены перспективы и возможности использования этого класса соединений в качестве средства неспецифической профилактики и\или в качестве части комплексной терапии различных заболеваний.

Техногенная среда мегаполисов с неблагоприятными экологическими характеристиками воздуха, почв и водных ресурсов в последние годы все увереннее выдвигается на лидирующие позиции среди причин заболеваемости хроническими патологиями. Избежать влияния данных факторов в условиях лавинообразно растущей урбанизации общества практически невозможно. Отсюда возникает неуклонно увеличивающийся процент лиц, имеющих хронические системные и аллергические патологии, предрасположенность к которым все чаще приобретает наследуемый характер. Более того, растет и количество случаев коморбидности заболеваний, когда человек имеет сразу несколько связанных нозологий, нередко потенцирующих симптоматику и негативные последствия друг друга.

Пока наиболее распространенным подходом в подобных случаях служит подбор лечебных мер для каждой из патологий и комплексная их терапия. Разумеется, это значительно увеличивает фармакологическую нагрузку на организм пациента. И уже само по себе такое лечение может становиться причиной развития аллергических реакций, системных осложнений и побочных эффектов, связанных со срывом компенсаторных возможностей организма – в первую очередь, по своевременному и полноценному метаболизму большого количества фармакологических препаратов.

Одним из путей для разрушения этого патологического замкнутого цикла видится поиск и использование альтернативных традиционным лекарствам веществ, которые, тем не менее, обладают схожим терапевтическим действием на организм человека. И пусть их фармакологические свойства будут не настолько выражены, но весомым преимуществом здесь станет практически полное отсутствие токсичности и побочных эффектов. Конечно, в купировании острых состояний традиционные препараты все равно будут сохранять безусловный приоритет. Но вот при ведении хронических больных вопрос поиска альтернативных лечебных средств сегодня стоит как никогда остро. В качестве одного из вариантов таких средств отечественные и зарубежные исследователи рассматривают гумусовые кислоты.

Гумусовые кислоты – это группа высокомолекулярных оксикислот, имеющих в своем химическом составе азот и бензоидное ядро [2]. Согласно современных научным исследованиям, гумусовые кислоты представляют собой гетерополимерные соединения супрамолекулярной структуры, которые состоят из веществ, появляющихся в результате разложения тканей растений и/или животных [24]. Еще академик Вернадский утверждал, что гумусовые кислоты – это самая естественная и термодинамически устойчивая форма сохранения органических соединений в биосфере [4].

Гумусовые вещества – конечный продукт спонтанно протекающих полимеризационных процессов, и в силу этого они могут различаться по химическому составу и строению. По причине высокого многообразия таких гетерополимеров их принято делить на три класса согласно растворимости в тех или иных средах, от которой зависит и способ их выделения в изолированные фракции:

Несмотря на то, что гумусовые вещества неоднородны по своему химическому строению, современные физико-химические исследования подтверждают их самостоятельность, как отдельной группы природных органических соединений гетерогенной природы [5]. Сегодня многие специалисты рассматривают гумусовые кислоты, как вещества, состоящие из комплекса сходных структурных единиц. А биологически значимые эффекты каждого из этих полимеров во многом определяются его третичной и четверичной структурой [10]. Таким образом, имея очень сложный химизм и пространственную организацию гумусовые соединения характеризуются общим принципом молекулярного строения и сходными свойствами [6, 7, 8, 9].

На сегодняшний день для гумусовых кислот исследованиями было подтверждено уже несколько эффектов, которые могут быть использованы в профилактике и лечении различных заболеваний:

1. Противовирусная активность. Способность гумусовых веществ блокировать мембранную адгезию вирионов и их проникновение в клетку была экспериментально подтверждена как минимум для вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа [HSV-1, HSV-2] [11]. Кроме того, ряд авторов сообщают о схожем действии этих соединений в отношении и других самых различных ДНК- и РНК-вирусов, таких как цитомегаловирус, вирус гриппа типов А и В, вирус Коксаки, вирус иммунодефицита человека, вирус геморрагической лихорадки, а также коронавирус атипичной пневмонии, который по уточненной номенклатуре получил называние SARS-CoV-1 [21, 22]. Последний из перечисленных вирусов – прямой родственник SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию тяжелого респираторного синдрома COVID-2019. А значит, с высокой долей вероятности можно предполагать, что гумусовые соединения продемонстрируют эффективность и против актуального варианта коронавируса.

2. Детоксикационная функция. Она обусловлена, прежде всего, тем, что гумусовые кислоты формируют прочные ассоциации с ионами металлов. Более того, они обладают повышенным химическим сродством, в первую очередь, именно к тяжелым элементам. Со свинцом, барием, цезием, ртутью или стронцием гумусовые вещества связываются намного активнее, чем с кальцием или натрием. В результате образуются тяжелые, прочные и при этом биологически интактные комплексы, которые в неизмененном виде выводятся из организма либо через кишечник, либо через почки. Также следует отметить, что гумусовые соединения обладают примечательно высокой сорбционной емкостью по отношению к ионам загрязняющих элементов: всего 1 их грамм сорбирует 30 мг цезия, 18 мг стронция, 60–150 мг свинца, 80 мг хрома, 300 мг ртути, 300–600 мг золота или 85–100 мг палладия [1]. Помимо этого, нужно учитывать, что многие из вышеперечисленных элементов не только сами по себе токсичны для организма, но в изотопной форме еще и зачастую представляют собой радиоактивные остатки распада урана и трансурановых элементов, то есть, являются долгоживущими радионуклидами. Гумусовые кислоты связывают и выводят эти изотопы наряду с тяжелыми металлами и металлоидами, не обладающими радиоактивностью.

3. Сорбционная функция. Примечательно, что эта функция реализуется как в условиях кишечника, так и при всасывании гумусовых веществ из него в кровь. Так, в эксперименте животным вводили субкритические дозы повреждающего агента (стрихнина, фенилгидразина, четыреххлористого углерода, серотонина). И при предварительном использовании на протяжении 10 суток перед применением этих токсинов относительно небольших количеств гумусовых соединений выживаемость увеличивалась на 30-70 % по сравнению с контрольной группой. Это дает основания предполагать высокую активность гумусовых кислот при использовании их в качестве энтеросорбентов, как при пищевых отравлениях, так и при парентеральных интоксикациях [13].

4. Усиление иммунного ответа. Иммунотропному действию гумусовых веществ посвящено, пожалуй, наибольшее количество исследований. Так, была продемонстрирована их способность стимулировать активность Т-лимфоцитов как хелперной, так и супрессорной субпопуляции. Кроме того, подтвержден факт положительного влияния гумусовых соединений на регуляторный механизм иммунного гомеостаза посредством нейрогуморальных перестроек в системах «гипоталамус – гипофиз – кортикальный слой надпочечников», «кортикальный слой надпочечников – вилочковая железа – селезенка – лимфоузлы» [16, 17]. В ряде работ также было изучено влияние гумусовых кислот на неспецифическую иммунологическую реактивность. Показано, что они повышают общую резистентность организма за счет увеличения уровня адренергического обеспечения органов иммунной системы – через усиление синтеза биогенных аминов (гистамина, катехоламинов) [4]. Также, по мнению ряда исследователей, возможности гумусовых веществ по увеличению неспецифической резистентности связаны, прежде всего, с активацией лизоцим-ассоциированных ферментных каскадов, а также функции нейтрофильного фагоцитоза [18].

5. Усиление тканевой регенерации. Гумусовые соединения ускоряют процессы клеточного деления путем активации синтеза дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот, а также внутриклеточной сборки протеинов. Реализуется этот механизм преимущественно через ферментную стимуляцию белкового и нуклеинового метаболизма. Результатом становится ускоренное появление новых клеток, а следовательно, на макроуровне – восстановление различных тканевых дефектов в виде ран, изъязвлений и т.д. [19].

6. Противовоспалительные свойства. Многие отечественные исследователи сообщают о том, что гумусовые кислоты способны угнетать воспалительные реакции, протекающие с участием гистамина, серотонина, брадикинина и простагландина. Следовательно, на этом основании можно предполагать их определенное противоаллергическое действие. Кроме того, гумусовые вещества статистически достоверно ингибируют экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Причем интенсивность этого подавления была сопоставима с эффективностью традиционных фармакологических препаратов нестероидного противовоспалительного ряда [20]. Также некоторые исследователи объясняют противовоспалительное действие гумусовых соединений их способностью обратимо блокировать избыточный синтез интерлейкина-1β, а также замедлять интенсивность выхода нейтрофильных гранулоцитов из костномозгового депо в кровь и уменьшать потребление кислорода фагоцитами с подавлением генерации кислородных радикалов, что в конечном итоге и становится причиной снижения выраженности воспалительных реакций [25].

7. Косметические эффекты. Наконец, следует отметить положительное действие гумусовых кислот и при наружном применении. На настоящий момент они широко используются в косметологии для ванн и обертываний, входят в состав лечебных масок, кремов, шампуней и мыла. Здесь, в первую очередь, важны противовоспалительные и регенеративные свойства этих соединений [26].

Весомым преимуществом гумусовых веществ является то, что они практически никогда не вызывают острую или хроническую интоксикацию организма [15]. Кроме того, продемонстрировано, что они не обладают также тератогенными, эмбриотоксическими и канцерогенными свойствами [23].

Уже сегодня некоторые медицинские препараты, созданные на основе гумусовых кислот и зарегистрированные в Российской Федерации, рекомендованы к практическому применению при хронических и подострых радикулитах, плекситах, невралгиях различного генеза, ревматоидном артрите, инфекционных полиартритах, артрозах, хронических заболеваниях среднего уха и придаточных пазух носа, хронических фарингитах, ринитах и других патологиях [14].

В то же время в качестве профилактики различных заболеваний гумусовые соединения рекомендовано принимать не в форме фармакологических препаратов, а в форме продуктов здорового питания. 

Список использованной научной литературы:

1. Холин Ю. В. Гумусовые кислоты, как главные природные комплексообразующие вещества.// Научно-популярный журнал Universitates, 2001, №4.

2. ГОСТ 27593-88[2005]. ПОЧВЫ. Термины и определения. // УДК 001.4:502.3:631.6.02:004.354

3. Попов А. И. Гуминовые вещества: свойства, строение, образование. // СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2004.— 248 с. ISBN 5-288-03516-4

4. Вернадский В. И. Биогеохимические очерки. // 1922-1932. Ленинград, 1940.

5. Александрова Л. Н. Процессы гумусообразования в почве. Гумусовые вещества почвы [их образование, состав, свойства и значение в почвообразовании и плодородии] // 1970, Записки Ленинградского сельскохозяйственного института. Вып. 9. Ленинград. Т. 142.

6. Гришина Л. А., Копцик Г. Н., Макаров М. И. Трансформация органического вещества почв. // Москва, 1990.

7. Кононова М. М. Органическое вещество почвы, его природа, свойства и методы изучения. // Москва, 1963.

8. Орлов Д. С. Гумусовые кислоты почв и общая теория гумификации. // Москва, 1990.

9. Beyer L. The chemical composition of soil organic matter in classical humic compound fractions and in bulk samples a review// Journal of Plant Nutrition and Soil Science, 1996. Bd. 159.

10. Cook R. L., Langford C. H. A Biogeopolymeric View of Humic Substances with Application to Paramagnetic Metal Effects on 13C NMR // Understanding Humic Substances. Advanced Methods, Properties and Applications, Cambridge, 1999.

11. Klöcking R., Helbig B., Schötz. G., Wutzler P. A Comparative Study of the Antiviral Activity of Low-Molecular Phenolic Compounds and their Polymeric Humic Acid-Like Oxidation Products // The Role of Humic Substances in the Ecosystems and in Environmental Protection: Proc. 8th Meeting IHSS, Wroclaw, Poland, 1997.

12. Lobartini J. C., Orioli G. A. Absorption of iron Fe-humate in nutrient solutions by plants // Plant and Soil. 1988. Vol. 106. N 62.

13. Лотош Т. Д. Экспериментальные основы и перспективы применения препаратов гуминовых кислот торфа в медицине и сельскохозяйственном производстве // Биологические науки: научные доклады высшей школы. № 10 [334]. 1991.

14. Машковский М. Д. Лекарственные средства [пособие для врачей]. В 2 ч. Ч. 1. // Москва, 1967.

15. Парфенов В. В., Салмина З. А. Продукт окислительно-щелочной деструкции органических отходов биогенного происхождения. Токсиколого-гигиеническая характеристика // Медицина труда и промышленная экология, 1994. № 3.

16. Бузлама А.В., Чернов Ю.Н. // Экспериментальная и клиническая фармакология – 2010. – Т. 73, № 9. – С. 43–48.

17. Китапова Р.Р., Зиганшин А.У. // Казанский медицинский журнал. – 2005. – Т. 96, № 1. – С. 84–89.

18. Грибан В.Г. К механизму действия препаратов гуминовой природы на организм животных. Органическое вещество торфа. – Минск, 1995. – 120 с.

19. Исматова Р.Р., Дмитрук С.Е. // Современные наукоемкие технологии. – 2007. – № 3. – С. 28–30.

20. Зиганшин А.У., Мусина Л.Т. // Казанский медицинский журнал. – 2007. – Т. 88, № 5. – С. 493–495.

21. Beer A.M., Lukanov J., Sagorchev P. // Peatlands Internat. – 2003. – Vol.1. – P.25–29.

22. Klöcking R. // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. – 2002. – Vol.13. – Р.241–249.

23. Королева С.В., Львов С.Е., Калинников Ю.А., Вашурина И.Ю. // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2008. – Т. 13, № 3. – С. 47–51.

24. Пуцыкин Ю.Г. Гуминовые кислоты как особый тип органоминеральных полимеров //XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. – Казань, 2003. – Т. 3. – С. 349.

25. Кузнецов Р.А., Перетятко Л.П. // Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – Т. ХIV, № 3. – С. 20.

26. Котова Т.В., Чандра-Д`Мелло Р., Гречканев Г.О. // Медицинский альманах. – 2013. – № 6. – С. 75–78.