Наука : Альцгеймер и Митохондрии

НАУКА: АЛЬЦГЕЙМЕР И МИТОХОНДРИИ

Здесь Вы найдёте научные исследования влияния дисфункций митохондрий на болезнь Альцгеймера.

Роль митохондриальной дисфункции при болезни Альцгеймера

Множество экспериментальных исследований, от клеточных модельных систем in vitro и геномных анализов на животных моделях до патоморфологического исследования головного мозга человека, указывают на то, что дефицит митохондриальной функции является постоянным предшественником развития нейродегенеративного процесса.

Снижение митохондриальной функции может предшествовать за десятилетия до клинической диагностики БА и, следовательно, может служить биомаркером развития БА, а также возможной точкой приложения терапии. Доклинические модели БА in vitro и invivo продемонстрировали снижение митохондриальной функции, в том числе снижение митохондриального дыхания, снижение патологии и активности метаболических ферментов, усиление окислительного стресса и увеличение экспрессии бета-амилоида до развития альцгеймеровской патологии.

В настоящий момент большое число исследователей в мире сходятся во мнении, что нарушение функций митохондрий и кальциевого гомеостаза является одним из ранних проявлений нейродегенерации и предшествует появлению когнитивных нарушений у больных БА. Поэтому препараты, направленные на коррекцию митохондриальных функций и митохондриального кальциевого гомеостаза, можно рассматривать в качестве перспективных подходов ранней терапии тех нейродегенеративных заболеваний, для которых одним из главных факторов риска является старение.

Митофагия восстановила работу нейронов при болезни Альцгеймера

В нейронах, пораженных болезнью Альцгеймера, наблюдается нарушение работы митохондрий. Международная группа исследователей показала, что стимулирование митофагии — уничтожения дефектных митохондрий — приводит к восстановлению работы нейронов в клеточной культуре и на животных моделях.

При старении мозга в клетках накапливаются дефектные митохондрии. Нарушение функционирования этих органелл показано при болезни Альцгеймера. Например, предшественник бета-амилоида (APP) связывается с каналами на мембране митохондрий, останавливая транспорт белков внутрь органелл. А формирование амилоидных бляшек и скоплений тау-белка нарушает транспорт митохондрий по аксонам нейронов к синапсам. В результате митохондрии накапливаются в теле нейрона, а аксоны отмирают из-за недостатка энергии.

Кроме того, ученые восстановили функционирование нейронов, стимулировав митофагию. Они протестировали различные индукторы митофагии на модельных нематодах Caenorhabditis elegans, в нейронах которых образуются амилоидные бляшки или скопления тау-белка. Наиболее эффективными оказались предшественник NAD+ — NMN, уротилин А (в организме человека его синтезируют бактерии кишечника из предшественников, которые содержатся в гранате, клубнике и малине) и антибиотик актинонин. Исследователи наблюдали такой же эффект этих веществ у мышей с мутацией APP/PS1, моделирующих болезнь Альцгеймера. У животных восстановилась пространственная память за счет увеличения количества синапсов.

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Таргетной митохондриальной направленностью и антиоксидантным действием обладает также группа малых молекул, положительно заряженных тетрапептидов, так называемых SS пептидов. Один из этих пептидов, SS 31, обладает высокой антиоксидантной активностью и предотвращает перекисное окисление липидов, пероксидазную активность цитохрома С, а также снижает генерацию АФК. При инкубации клеток нейробластомы мыши N2a с β амилоидом SS31 обеспечивал нормальную работу митохондрий за счет поддержания мембранного потенциала. При его действии также ингибировалось расщепление (деление) митохондрий и резко повышалась экспрессия нейропротекторных генов PGC1α, FOXO1 и рецептора NMDA.

Накопленный объем знаний демонстрирует влияние митохондриальных патологий на изменение метаболизма нервных клеток, нейровоспаление и потерю синапсов. Нарушение циклов слияния деления митохондрий, целостности мтДНК, изменение содержания митохондриальных белков и липидов и другие описанные процессы – все эти аспекты работы митохондрий в той или иной степени задействованы при развитии нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера.

В последнее время накапливаетсявсё больше данных о гетерогенности и вариабельности болезни Альцгеймера, что требует поиска терапевтических решений, нацеленных наразличные мишени. Митохондрии, работа которых претерпевает значительные нарушения в ходе заболевания, являются одной из таких мишеней. В то время как митохондриальные терапевтические стратегии показали многообещающиерезультаты на доклинической стадии, в клинических испытаниях прогресс был малозначительным. В связи с этим становится очевиднойострая необходимость дальнейших исследований по изучению механизмов регулировки митохондриального гомеостаза с целью выявления потенциальных кандидатов, способных таргетно регулировать нормальную работу митохондрий для сохранения когнитивных функций.

Митохондриальный каскад при спорадической форме болезни Альцгеймера в эксперименте

Патофизиологические реакции митохондриального каскада являются значимой составляющей патогенеза нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера, и могут служить базисом для нейропротекторного вмешательства, что предполагает актуальность их изучения.

Изменение реакций митохондриального каскада при БА является перспективным подходом к сохранению структурно-функциональной целостности нейронов. В то же время совокупная митохондриальная функция характеризуется множеством параметров, позволяющих оценить энергосинтетическую, редокс- и апоптозрегулирующую функцию митохондрий, что в ряде случаев может затруднять выбор целевого параметра при проведении фармакологических исследований.

В связи с этим была выполнена данная работа, в которой исследовались корреляционные зависимости изменения показателей митохондриальной функции от концентрации тау-белка в гиппокампе крыс. В качестве экспериментальной модели БА выбрана модель спорадической БА, вызванной интрагиппокампальным введением Аβ. Данный вариант экспериментальной патологии использован как подход, позволяющий воспроизвести тау-патологию, выражающуюся в накоплении в нейронах нейрофибриллярных агрегатов гиперфосфорилированного тау-белка, что наиболее фенотипически близко к течению БА у людей. В качестве митохондриальных маркеров были выбраны следующие: изменение концентрации АТФ как интегральный показатель, характеризующий функциональную активность митохондрий; активность цитратсинтазы — фермента-маркера синтеза митохондрий de novo; активность сукцинатдегидрогеназы и цитохром‑с-оксидазы — ферментативных маркеров митохондриального биогенеза и процессов митофагии; изменение активности аконитазы и концентрации митохондриального пероксида водорода, отражающее способность митохондрий регулировать окислительно-восстановительные процессы в клетке, а также изменение величины митохондриального мембранного потенциала как триггера митохондриально-зависимого пути апоптоза .

В итоге установлено, что у крыс со спорадической БА через 60 дней после введения Аβ отмечается развитие когнитивного дефицита, который очень сильно коррелирует с повышением концентрации тау-белка в гиппокампе крыс. В свою очередь изменение содержания тау-протеина очень сильно коррелирует с меняющейся активностью цитратсинтазы и концентрацией АТФ, в то время как для остальных изучаемых показателей установлена слабая корреляционная зависимость или отсутствие таковой. Данный факт может быть связан с тем, что активность цитратсинтазы и концентрация АТФ являются более интегральными показателями, чем остальные оцениваемые параметры, и отражают изменение совокупной митохондриальной функции , тогда как оставшиеся параметры практически изолированно характеризуют специфичные проявления митохондриальной дисфункции при БА: энергодефицит, окислительный стресс и повышение интенсивности реакций апоптоза.

Митохондриальные нарушения при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера

Роль митохондрий в нейродегенеративных заболеваниях: урок болезни Альцгеймера

Однако доказательства, подтверждающие роль митохондрий на самых ранних стадиях болезни Паркинсона, ещё более убедительны, чем при болезни Альцгеймера. Не только введение митохондриальных токсинов, в частности МФТП и ротенона, способно вызывать клинический и нейропатологический фенотип паркинсонизма у людей и животных (несмотря на уже упомянутые ограничения), но и мутации в генах, непосредственно связанных с митохондриями, также связаны с этим заболеванием.

Таким образом, можно предположить, что после начала нейродегенеративного процесса, независимо от его первоначальной причины, митохондриальная дисфункция способствует прогрессированию заболевания, способствуя самораспространяющемуся циклу, включающему накопление белка и митохондриальную дисфункцию, что приводит к нейрональным нарушениям и, в конечном итоге, к нейродегенерации.

Митохондрии в процессе старения и болезни Альцгеймера: фокус на митофагию

Митохондрии при болезни Альцгеймера и нейродегенерациИ : лицензия на исцеление!

Болезнь Альцгеймера (БА) – сложная загадка, отчасти потому, что этиология этого разрушительного нейродегенеративного заболевания остаётся неясной. Тем не менее, диабет считается одним из основных факторов риска спорадических форм БА. Было выявлено несколько перекрывающихся нейродегенеративных механизмов, связанных с БА и диабетом, включая нарушение работы митохондрий. Это неудивительно, учитывая, что нейроны – это клетки со сложной морфологией, длительной продолжительностью жизни и высокими энергетическими потребностями, что делает их особенно зависимыми от правильно организованной и динамичной митохондриальной сети для поддержания нейронной функции и целостности. В связи с этим в данной главе представлен обзор роли биоэнергетики и динамики митохондрий в нейродегенеративных событиях, происходящих при БА и диабете, и того, как эти органеллы могут представлять собой механистическое связующее звено между этими двумя патологиями. С точки зрения терапии будет рассмотрено, как можно воздействовать на митохондрии для эффективного противодействия нейродегенерации, связанной с БА и диабетом.

Метаболизм глутамата в митохондриях тесно связан с болезнью Альцгеймера

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге, и его возбуждающая нейротоксичность тесно связана с возникновением и развитием болезни Альцгеймера. Однако все больше данных свидетельствует о том, что в процессе болезни Альцгеймера глутамат не ограничивается только своей эксайтотоксичностью как нейромедиатор, но также связан с нарушением его метаболического баланса. Баланс метаболизма глутамата в головном мозге является важным фактором, определяющим здоровье центральной нервной системы, и поддержание этого баланса тесно связано с поглощением глутамата, циркуляцией глутамата, внутриклеточным митохондриальным транспортом и митохондриальным метаболизмом. В данной статье мы намерены подробно рассмотреть ключевую роль метаболизма глутамата в митохондриях в патогенезе болезни Альцгеймера и рассмотреть метаболизм глутамата в митохондриях как потенциальную мишень в лечении болезни Альцгеймера.

Участие митохондрий в патогенезе болезни Альцгеймера и их потенциал в качестве мишеней для фитотерапии

Болезнь Альцгеймера (БА) является ведущей причиной деменции во всем мире. Генез заболевания многогранен, а его патофизиология сложна. Нарушение функции митохондрий рассматривается как одно из внутриклеточных событий, которые существенно повреждаются при начале БА и, вероятно, являются общей чертой других нейродегенеративных заболеваний. Некоторые характеристики митохондрий начинают ухудшаться с возрастом, в конечном итоге достигая состояния значительной функциональной недостаточности одновременно с началом нейродегенеративных заболеваний, однако точные сроки этих процессов неизвестны. Нарушение работы митохондрий имеет множество негативных последствий, включая снижение кальциевой буферизации и вторичную эксайтотоксичность, способствующую синаптической дисфункции, а также продукцию свободных радикалов и активацию перехода митохондриальной проницаемости. Поэтому митохондрии считаются терапевтической мишенью при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. Традиционные медицинские системы разных стран используют различные лекарственные растения, предположительно имеющие потенциальную роль в терапии и лечении нарушений памяти, включая амнезию, деменцию и болезнь Альцгеймера. Хотя доклинические и клинические исследования с использованием этих лекарственных растений или растительных продуктов продемонстрировали терапевтическую эффективность при болезни Альцгеймера, точный механизм их действия до сих пор неясен. Поэтому в данном обзоре обсуждается вклад митохондрий в патогенез болезни Альцгеймера и рассматривается фитотерапия как потенциальная терапевтическая стратегия.